История развития ФДТ
ФДТ имеет многолетнюю историю развития и основывается на ряде открытий конца IX и начала XX вв. Прародительницей ФДТ является гелиотерапия. С незапамятных времен Солнце воспринималось как источник света, тепла и жизни. Использование естественного света в лечебных целях, вероятно, также старо, как само человечество. Целительные свойства солнечного света были известны ещё в древнем Египте, Греции и Индии. Первое использование солнечных лучей в профилактических и лечебных целях относят к эпохе правления фараона Аменхотепа IV (предположительно с 1375 по 1358 гг. до н. э.), который поклонялся солнцу. Во времена своего правления он строил башни, посвященные богу солнца Атону, у которых отсутствовала крыша, и солнечные лучи могли свободно проникать внутрь башен. Фараон принял имя Эхнатон, что значит "угодный солнцу". [3]Первым врачом, пропагандировавшим гелиотерапию как метод лечения, можно считать Гиппократа, который основал первую клинику, где в открытых на юг галереях люди поправляли здоровье, принимая солнечные ванны. [5,6 ] Врачи Древнего Рима (Авл Корнелий Цейс), как и врачи древней Греции, назначали солнцелечение при кожных болезнях , при открытых переломах, при последствиях оспы и других заболеваниях. В средние века, в связи с распространением строгих канонов в отношении обнаженного тела и ухода за ним, лечебные свойства гелиотерапии были забыты. Однако, в древних книгах, таких как "Канон врачебной науки" - энциклопедии теоретической и клинической медицины, написанной персидским учёным, философом и врачом Абу Али ибн Сина (Авиценна) (ок. 980-1037 гг.), утверждалось, что воздействие солнечного света является целебным при многих заболеваниях. [1] «Канон врачебной науки» долгое время считался настольной книгой европейских врачей. В конце ХIV в. на берегах Средиземного моря во время эпидемии чумы солнечный свет применяли в гигиенических целях. В медицинских книгах сохранились многочисленные упоминания об целительных свойствах солнечного света, но его лечебные свойства были забыты более чем на тысячелетие.
Лишь в 1774 году француз Фор опубликовал свою научную работу о терапевтических свойствах солнечного света на открытые язвы ног. Начиная с ХIX в., врачи стали активно экспериментировать и применять солнечные ванны. В 1892 году американский врач Maker получил патент на "электрический аппарат для лечения болезней разного рода". В России светолечение связано с именами таких врачей как С. Ф. Штейн и Г.И. Гачковский, которые первыми указали на болеутоляющее действие света электрической лампочки; А.В. Минин, описавший целительные свойства синего света; П.В. Эвальд и Козловский, которые в 1891 году использовали свет от дуговой лампы для лечебных целей; А. Н Маклаков, в 1889 году подробно описавший фотохимические процессы воспаления кожи под влиянием света электрической дуги. [2, 4]. Современные представления о ФДТ связаны с именем датского физиотерапевта - Нильса Роберга Финсена (1893-1894 г.г.), описавшего метод использования красного света для лечения последствий оспы и туберкулеза кожи (волчанка) и в 1903 году возглавившего в Копенгагене институт светолечения. В 1903 году Финсену, за заслуги в лечении болезней с помощью концентрированного светового излучения, была присуждена Нобелевская премия. [7,10] До прошлого столетия роль кислорода в процессах фотосенсибилизации и в фотохимических реакциях с использованием псораленов была неизвестна. Явление, названное фотодинамическим действием, было открыто в 1898 году студентом Мюнхенского фармакологического университета - O.Raab и профессором H. Tappeiner [12] Суть открытия состояла в том, что при достаточно высокой интенсивности света в поле микроскопа, клетки парамеции (Paramecium-инфузории туфельки), окрашенные акридином или другими флюоресцирующими красителями, прекращали движение и погибали. Причем спектр действия этого эффекта соответствовал спектрам поглощения красителей. Открытый ими процесс получил название кислородозависимой фотодинамической реакции. Таким образом, был обнаружен способ световой регуляции движения и жизнеспособности клеток. Вскоре было доказано, что для наблюдения этого эффекта необходим кислород. В эти годы появился термин "фотодинамический эффект", отражающий фундаментальный фотобиологический процесс, характеризующий ФДТ. [13] В 1903 году, базируясь на новых знаниях о фотодинамике, H. Tappeiner и H. Jesionek провели первый сеанс фотодинамической терапии пациенту с раком кожи. В качестве фотосенсибилизатора использовался эозин, а в качестве источника облучения - свет от дуговой лампы. В 1905 г. таким образом они пролечили и описали 4-х пациентов, констатировав отсутствие у них рецидивов в течение года. Тогда же H. Тappeiner и A. Jodlbauer ввели термин "фотодинамическое действие". Вскоре появились первые сообщения о фототерапии рака. Первые работы с использованием гаматопорфирина в качестве ФС связаны с именем известного исследователя W. Hausmann. Диагностическое значение флюоресценции в ультрафиолетовом (УФ) свете эндогенных порфиринов было показано в 1924 году и свидетельствовало об их накоплении в ткани экспериментальных опухолей. [14]. Вместе с тем, первые, хорошо аргументированные данные о "фотонекрозе" опухолей, были получены лишь в 1942 году. Важным событием, предопределившим развитие ФДТ, явилась разработка ФС - производного гематопорфирина с улучшеными свойствами, получившего название HpD. Было установлено, что при введении этого вещества оно накапливается в различных опухолях, которые при этом флюоресцировали в красном диапазоне при облучении ультрафиолетом, что в последующем позволило предложить HpD с диагностической целью. Определяющим моментом в развитии ФДТ стало открытие использования гематопорфирина с терапевтической целью, при условии смены облучающего света с ультрафиолета на свет видимого диапазона. Именно тогда и был впервые применен термин "фотодинамическая терапия". В начале 1960 года Lipson и Schwarts из клиники Мейо дали начало эре фотодинамической терапии. Именно в это время стали производиться лазеры для медицинского применения. Первый лазер, примененный в медицине, содержал рубиновый стержень и излучал свет длиной волны 694 нм. За ним последовали другие лазеры. Современные успехи данного вида лечения во многом обязаны не только фундаментальным открытиям в биологии и медицине, но и прогрессу в области разработки лазеров. В 1964 году отечественные ученые Н. Г. Басов и А. М. Прохоров и американский ученый Чарлз Хард Таунс получают нобелевскую премию за создание излучателей и усилителей на лазерно-мазерном принципе.
В 1966 г. было проведено флюоресцентное детектирование и первое фотодинамическое лечение пациентки с раком молочной железы. [15]. В 1976 году HpD был впервые успешно применён в США для лечения рака мочевого пузыря. В результате ФДТ у пациента наблюдался селективный некроз рецидивирующей папиллярной опухоли мочевого пузыря; нормальная слизистая при этом не была повреждена. [16]. В 1978 г. Т.J. Dougherty et al. пролечив методом ФДТ 113 кожных и подкожных злокачественных опухолей, описали развитие частичного или полного некроза в 111 наблюдениях. При лечении этих пациентов ещё был использован ламповый источник. В 1980 г. впервые было применено воздействие лазерным излучением длиной волны 630 нм. Вплоть до 80-х годов двадцатого столетия, формировались аргументированные представления о механизмах действия и возможностях использования ФДТ с диагностической и лечебной целью. С начала 80-х г., ФДТ стала применяться при лечении эндобронхиального рака, опухолей головы и шеи, пищевода, хороидальной меланомы. Среди Европейских стран Россия оказалась в числе пионеров в разработке фотосенсибилизаторов, производстве лазерного оборудования и развитии клинической фотодинамической терапии. В течение последнего десятилетия большой интерес в качестве фотосенсибилизаторов вызывают тетрапиррольные соединения, в частности, производные хлорофилла. Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г. В рамках исследования воздействия хлориновых смесей при пероральном или внутривенном их применении, была отмечена их низкая токсичность, а также наличие у них гипотензивного, антисклеротического, спазмолитического, обезболивающего, противоревматоидного действия. Это послужило показанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и ревматоидного артрита. В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ, впервые было заявлено в 1986 году (группа авторов из США - J.Bommer, Z.Sveida, B.Burnhem). В России экспериментальные работы по изучению возможности применения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики начали проводиться с 1984 года. В 1986 году создаётся научно-исследовательский институт лазерной хирургии МЗ СССР. Возглавил институт Скобелкин Олег Ксенофонтович - основоположник лазерной медицины, врач-хирург, заслуженный деятель науки, заслуженный изобретатель РСФСР, член-корреспондент РАМН, академик ЛАН, основатель Государственного научного центра лазерной медицины. Он объединил усилия ряда научно-исследовательских институтов физического, химического, биологического и медицинского профиля для изучения фармакокинетики и создания первых отечественных фотосенсибилизаторов; изучения молекулярных механизмом фотодинамического эффекта в модельных системах; резорбции прививаемых опухолей, а также для разработки метода ФДТ. В 1991 году, по инициативе и при непосредственном участии Олега Ксенофонтовича, открывается первое отделение лазерной онкологии и фотодинамической терапии под руководством Е.Ф. Странадко, где и начались первые клинические испытания. В 1992 году была создана лекарственная форма первого отечественного фотосенсибилизатора - фотогема, который относится к группе производных гематопорфирина (МИХТ им. М.В. Ломоносова, профессор А.Ф. Миронов). В дальнейшем к исследованиям присоединились другие научно- исследовательские институты и клинические базы. Важным этапом развития ФДТ в России явилось участие ГНЦ "НИОПИК", где 1994 году были начаты клинические испытания фотосенсибилизатора второго поколения - фотосенса (сульфированный фталоцианин алюминия), разработанного в ГНЦ "НИОПИК" (чл. корр. РАН, профессор Г.Н. Ворожцов, профессор Е.А. Лукьянец). В 1999 году был создан препарат аласенс, синтезированный на основе 5-аминолевулиной кислоты. (ГНЦ "НИОПИК", чл. корр. РАН, профессор Г.Н. Ворожцов, профессор Е.А. Лукьянец). В 1994-2001 годах в России были проведены исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла А) в целях выявления структурно-функциональных закономерностей накопления этих фотосенсибилизаторов в опухоли и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. В этот же период была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин е-6. В 2002 и 2004 гг. были синтезированы фотосенсибилизаторы второго поколения на основе хлорина е-6 - радахлорин (Radachlorin) и фотодитазин (Photoditazine) (ООО "Радафарма" и ООО "Ветагранд"). Препараты представляют собой 0,35%-ный и 0,5 %-ный растворы для внутривенного введения и содержат композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы (с гидрированным кольцом D), важнейший из которых (составляющий 80-90% от общего количества) - хлорин е-6. Радахлорин и фотодитазин, избирательно накапливаясь в тканях, способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны 654-670 нм. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода - одного из основных токсических агентов, образующихся под действием света. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Кожу облучают светом с любой из длин волн - 406, 506, 536, 608 или 662 нм. - и регистрируют флюоресценцию на длине волны 668 нм. Фотосенсибилизаторы хлориновой группы отвечает всем качествам оптимальных фотосенсибилизаторов. Являются относительно простыми веществами, имеют постоянный состав и характеризуются высоким «коэффициентом контрастности», то есть накапливаются преимущественно в опухолевых и патологических тканях, имеют низкую "темновую" токсичность, быстро накапливаются в опухолевой ткани и быстро выводятся из организма. В начале 90-х годов прошлого века фотодинамическая терапия (ФДТ) в России начала применяться при лечения онкологических заболеваний. Согласно приказу Минздрава России от 29 декабря 2012 года № 1629 ФДТ входит в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи и является медицинским стандартом лечения предраковых и онкологических заболеваний. Сегодня фотодинамическая терапия применяется при лечении всех локализаций, форм и стадий рака, а также одобрена в качестве паллиативной терапии. Особенно этот метод хорошо зарекомендовал себя при лечении рака кожи, и особенно при раке кожи «неудобных» локализаций (угол глаза, веки, ушные раковины, нос, носогубная складка, волосистая часть головы), а также при начальных стадиях рака языка и губы. Помимо стопроцентного терапевтического эффекта, с помощью ФДТ достигается отличный косметический результат, поскольку заживление дефекта тканей после отторжения опухоли происходит по типу репарации, а не рубцевания. Хочу также сделать акцент на высокую эффективность ФДТ вирусассоциированных заболевания в мужской и женской половых сферах, таких как цервикальный неоплазии, лейкоплакии, рак шейки матки и вульв, болезнь Кейра, рак полового члена. Так как помимо цитотоксического действия на атипичные клетки ФДТ приводит к иллюминации ВПЧ, при этом сохраняя целостность органов, архитектонику цервикального канала у женщин, а также сохраняет репродуктивную функцию как у женщин так и у мужчин. Перспективы ФДТ безграничны, так как помимо цитотоксического эффекта, ФДТ обладает вируцидным, фунгицитным, бактерицидным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, регенирирующим эффектами, а значит может применяться практически во всех областях биологии и медицины.
Механизм действия ФДТ
Этапы проведения фотодинамической терапии (ФДТ)
Метод ФДТ опухолей включает четыре этапа. На первом этапе при предраковых и онкологических заболеваниях пациенту вводят внутривенно раствор фотосенсибилизатора (ФС). (ФС может быть также нанесен локально, при лечении различных воспалительных патологий и с целью фотоомоложения). Количество вводимого ФС рассчитывается исходя из заболевания, размера патологического очага и масса тела пациента и составляет для фотосенсибилизаторов хлоринового ряда от 0,5 до 2,2 мг/кг массы тела.
Введение фотосенсибилазатора внутривенно
Второй этап- это лекарственно-световой интервал (ЛСИ) - промежуток времени между введением ФС и началом Фотодиагностики и ФДТ. ЛСИ зависит от вида ФС и может составлять от нескольких часов до несколько суток. Для ФС хлоринового ряда время накопления препарата в опухолях или других патологических тканях составляет от 1 до 3 часов. На этом этапе, в период максимальной селективности накопления ФС в опухоли, может быть использована флуоресцентная спектроскопия и флуоресцентная диагностика (ФД) для определения границ опухоли. При визуальной оценке флуоресцентного изображения определяется ярко-красная флуоресценция всех опухолевых очагов. Как правило, границы флуоресценции превышают видимые участки опухоли, определяемые при осмотре в белом свете. ФД помогает определить границы опухолевого поражения, что позволяет провести более радикальный курс лечения, выявить скрытые опухолевые очаги и уменьшить число так называемых краевых рецидивов, а также оценить продолжительность периода кожной фототоксичности. Для проведения флюоресцентной диагностики применяется специальные лазерные устройства и установки . Они могут быть как портативными, так и стационарными.
ДОЗА СВЕТОВОЙ ЭНЕРГИИ И РАСЧЕТ ВРЕМЕНИ ОБЛУЧЕНИЯ
Длительность светового воздействия при ФДТ рассчитывается исходя из заданной, эмпирически подобранной эффективной дозы световой энергии (Е) в Дж/см2. Эффективная доза при ФДТ опухолей должна составлять от 50 до 600 Дж/см2 и зависит от клинической формы, гистологической структуры и локализации процесса. В случае поверхностных опухолей кожи и слизистых оболочек, не инфильтрирующих в подлежащие ткани, доза световой энергии составляет от 50 до 150 Дж/см2. В случае солидных базалиом, экзофитного плоскоклеточного, метатипического рака кожи, плоскоклеточного рака и аденокарциномы внутренних органов с инфильтрацией доза эффективной световой энергии увеличивается и составляет от 200 до 300 Дж/см2. Главная роль в процессе фотодинамического повреждения опухоли принадлежит плотности мощности (PS), которая измеряется в Вт/см2 и рассчитывается путем деления величины мощности на выходе световода (определяется дозиметром) на величину площади поля облучения (светового пятна): Ps = Рв / S Где Ps - плотность мощности излучения (Вт/см2), Рв - мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S - площадь светового пятна (см2). Для расчета длительности облучения Т (в секундах) величину плотности энергии Е, которую необходимо подвести к опухоли, делят на рассчитанную плотность мощности Ps: Т = Е / Ps Ниже приведена таблица для облегчения расчета плотности мощности (Ps) в зависимости от мощности лазерного излучения на конце световода (Рв) и размеров светового пятна.Плотность мощности (Ps) в зависимости от размеров светового пятна
(D- диаметр и S – площадь по горизонтали, Рв – мощность по вертикали)
D (cм) | 0.5 | 0.7 | 1.0 | 1.5 | 1.8 | 2.0 | 2.5 | 3.0 | 3.5 | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 5.5 | 6.0 |
S(см2) | 0.18 | 0.37 | 0.78 | 1.76 | 2.54 | 3.14 | 4.90 | 7.07 | 9.61 | 12.56 | 15.84 | 19.63 | 23.76 | 28.26 |
Рв (Вт) | ||||||||||||||
0.1 Вт | 0.55 | 0.27 | 0.12 | 0.05 | 0.039 | 0.032 | * | * | * | * | * | * | * | * |
0.15 Вт | 0.83 | 0.4 | 0.19 | 0.08 | 0.05 | 0.04 | 0.31 | * | * | * | * | * | * | * |
0.2 Вт | 1.1 | 0.54 | 0.25 | 0.11 | 0.07 | 0.06 | 0.04 | 0.028 | * | * | * | * | * | * |
0.25 Вт | 1.38 | 0.64 | 0.32 | 0.14 | 0.09 | 0.07 | 0.05 | 0.03 | 0.026 | * | * | * | * | * |
0.3 Вт | 1.66 | 0.81 | 0.38 | 0.17 | 0.11 | 0.09 | 0.06 | 0.042 | 0.031 | * | * | * | * | * |
0.35 Вт | 1.94 | 0.94 | 0.44 | 0.19 | 0.13 | 0.11 | 0.07 | 0.049 | 0.036 | 0.027 | * | * | * | * |
0.4 Вт | 2.22 | 1.08 | 0.51 | 0.22 | 0.15 | 0.12 | 0.08 | 0.05 | 0.041 | 0.031 | 0.025 | * | * | * |
0.45 Вт | 2.5 | 1.21 | 0.57 | 0.25 | 0.17 | 0.14 | 0.09 | 0.06 | 0.046 | 0.035 | 0.028 | * | * | * |
0.5 Вт | 2.77 | 1.35 | 0.64 | 0.38 | 0.19 | 0.16 | 0.1 | 0.07 | 0.052 | 0.039 | 0.031 | 0.025 | * | * |
0.55 Вт | 3.05 | 1.48 | 0.70 | 0.31 | 0.21 | 0.17 | 0.11 | 0.077 | 0.057 | 0.043 | 0.034 | 0.028 | * | * |
0.6 Вт | 3.33 | 1.62 | 0.77 | 0.34 | 0.23 | 0.19 | 0.12 | 0.08 | 0.062 | 0.047 | 0.037 | 0.030 | 0.025 | * |
0.65 Вт | 3.61 | 1.75 | 0.83 | 0.37 | 0.25 | 0.20 | 0.13 | 0.091 | 0.067 | 0.051 | 0.041 | 0.033 | 0.027 | * |
0.7 Вт | 3.88 | 1.89 | 0.89 | 0.39 | 0.27 | 0.22 | 0.14 | 0.099 | 0.072 | 0.055 | 0.044 | 0.035 | 0.029 | * |
0.75 Вт | 4.16 | 2.02 | 0.96 | 0.42 | 0.29 | 0.23 | 0.15 | 0.1 | 0.078 | 0.059 | 0.047 | 0.038 | 0.031 | 0.026 |
0.8 Вт | 4.44 | 2.16 | 1.02 | 0.45 | 0.31 | 0.25 | 0.16 | 0.11 | 0.083 | 0.063 | 0.05 | 0.040 | 0.033 | 0.028 |
0.85 Вт | 4.72 | 2.29 | 1.08 | 0.48 | 0.33 | 0.27 | 0.17 | 0.12 | 0.088 | 0.067 | 0.053 | 0.043 | 0.035 | 0.030 |
0.9 Вт | 5.0 | 2.43 | 1.15 | 0.51 | 0.35 | 0.28 | 0.18 | 0.127 | 0.093 | 0.071 | 0.056 | 0.045 | 0.037 | 0.031 |
0.95 Вт | 5.27 | 2.56 | 1.21 | 0.53 | 0.37 | 0.30 | 0.19 | 0.134 | 0.098 | 0.075 | 0.059 | 0.048 | 0.040 | 0.033 |
1.0 Вт | 5.55 | 2.70 | 1.28 | 0.56 | 0.39 | 0.31 | 0.20 | 0.141 | 0.104 | 0.079 | 0.063 | 0.050 | 0.042 | 0.035 |
1.1 Вт | 6.1 | 3.0 | 1.41 | 0.63 | 0.43 | 0.35 | 0.22 | 0.15 | 0.114 | 0.088 | 0.069 | 0.056 | 0.046 | 0.039 |
1.2 Вт | 6.6 | 3.2 | 1.54 | 0.68 | 0.47 | 0.38 | 0.24 | 0.17 | 0.125 | 0.096 | 0.076 | 0.061 | 0.05 | 0.042 |
1.3 Вт | 7.2 | 3.5 | 1.66 | 0.73 | 0.51 | 0.41 | 0.27 | 0.18 | 0.135 | 0.104 | 0.082 | 0.066 | 0.055 | 0.046 |
1.4 Вт | 7.7 | 3.7 | 1.79 | 0.80 | 0.55 | 0.45 | 0.29 | 0.20 | 0.146 | 0.111 | 0.088 | 0.071 | 0.059 | 0.05 |
1.5 Вт | 8.3 | 4.0 | 1.92 | 0.85 | 0.59 | 0.48 | 0.30 | 0.21 | 0.156 | 0.119 | 0.095 | 0.076 | 0.063 | 0.053 |