Вотриент

Клиническая фармакология

Вотриент – препарат для лечения разного вида опухолей.  Пазопаниб - является ингибитором, влияющим на многие рецепторы для приема внутрь.
Тирозинкиназ -  рецептор эндотелиального фактора роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-? и PDGFR-?), рецептора фактора клеточного роста (с-Kit) со значениями IC50 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание
Всасывания пазопаниба достигает максимума через 2 – 4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1.23-4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и Сmах составляло 650±500 ч x мкг/мл и 19 мкг/мл соответственно, и достигалось, в среднем, через 2.5 - 3.5  часа. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме препарата с пищей. Назначение пазопаниба с пищей в которой высокое содержание белка и жира, приводит к 2-кратному увеличению AUC и Сmах . Поэтому прием пазопаниба лучше всего принимать за 30 минут до еды или через 1 час после приема пищи.

Препарат назначенный в дозировке 400 мг следует принимать в нуторь не разжевывая, то есть проглатывать целую таблетку, так как прием измельченной таблетки пазопаниба приводит к увеличению AUC на 45%.

Распределение
Концентрация пазопаниба в крови достигает 98%   при соотношении 10 – 100 мкг/мл.  Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Выведение
Пазопаниб выводится очень медленно в основном от 20 до 30 часов при соблюдении рекомендованной дозировки 800 мг. Выводится пазопаниб в основном кишечником. Почками из организма выводится около 4 – 5% препарата. Не превышайте рекомендованную дозировку.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с КК >=30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Собранные данные показали, что у большинства пациентов с небольшой печеночной недостаточностью корректировка дозы пазопаниба не нужна. Их показатели идентичны показателям здоровых людей. При средней тяжести печеночной недостаточности всасывание пазопаниба снижалось примерно на 45 – 50% в сравнении с людьми, не страдающими этим недугом. Для пациентов страдающих печеночной недостаточность средней тяжести максимальная суточная доза пазопаниба составляет 200 мг в сутки. При выраженной печеночной недостаточности у пациента, пазопаниб не назначается.

Форма выпуска и состав

Действующее вещество : пазопаниба гидрохлорид 216,7 и 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб 200 и 400 мг)      
Вспомогательные вещества : натрия карбоксиметилкрахмал; магния стеарат; повидон К30; МКЦ мг, 
В упаковке по 30, 60 или 90 таблеток.
Взаимодействие
По данным исследований, метаболизм пазопаниба в печени пациента происходит в основном при участии изофермента.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Концентрация пазопаниба в крови возрастает в разы при одновременном приеме таких препаратов как:

• Вориконазол
• Телитромецин
• Саквинавир
• Нелфинавир
• Кетоконазол
• Кларитромицин

Не в коем случае не следует запивать таблетки апельсиновым или грейпфрутовым соком, а так же газированной водой или водой содержащей добавки цитрусовых. Так же не следует применять одновременно пазопаниб и ингибиторы, такие как лапатиниб. Это привод к сильному повышению пазопаниба в плазме крови, примерно на 55 – 65%, даже при приеме препарата в низкой дозировке.  
Ни в коем случае не следует применять данный препарат, с какими либо мощными ингибиторами, чтобы не повышать уровень пазопаниба в крови. Если же прием ингибиторов необходим пациенту, то назначаются препарат, содержащий минимальное ингибирующее действие на изофермент.
В том случае, когда необходим совместный прием пазопаниба и мощного ингибитора, пациенту назначается минимальная дозировка, чтобы снизить вероятность возникновения острой печеночной недостаточности.

Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, сильно уменьшают концентрацию пазопаниба в крови пациента. Следует заменить препарат содержащий рифампицин, на менее радикальный, содержащий минимальную ингибирующую активность.

Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450
При исследованиях печени человека было обнаружено, что пазопаниб ингибирует ферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что пазопаниб не влияет на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента СYP1А2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола у пациентов, которые стоят на учете в лечебном учреждении, имеющих злокачественные опухали.
При применении пазопаниба одновременно с декстрометорфаном концентрация мидазолама в моче пациента достигает 35 – 65% субстрата изофермента.

Прием одновременно препарата пазопаниба в дозировке 800 мг и паклитаксела в дозировке 80 мг приводит к повышению AUC на 25 – 32% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 не назначается и не рекомендуется в терапевтической практике.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Многочисленные исследования показали, что пазопаниб один из сильнейших ингибиторов UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50 ) 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб сильно повышает концентрацию лекарственных препаратов, выведение из организма которых происходит в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
При одновременном приеме пазопаниба и препарата содержащего симвастанин в разы увеличивается повышение активности АЛТ. Проведя многочисленные исследования и тесты на добровольных пациентах участвующих в исследовании монотерапии, было доказано что при одновременном применении симвастанина и пазопаниба у 15% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ. Следовательно одновременный прием стал не возможен. Если пациент уже принимал симвастанин ранее и ему назначен пазопаниб, то симвастанин отменяют. Исследования по приему аналогичных статинов с меньшей концентрацией и прием пазопаниба одновременно продолжаются. На сегодняшний день данные не изменились.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Пищу богатую и насыщенную жирами и белками не рекомендуется употреблять во время всего курса приема пазопаниба, так как одновременный прием препарата с пищей богатой жирами и белком приводит к увеличению AUC в 2 раза.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы передозировки препаратом:

• Быстрая утомляемость организма, даже после длительного отдыха

• Высокое артериальное давление

• Артериальная гипертензия

Лечение: симптоматическое, немедленное прекращение приема данного препарата. В тяжелых случаях требуется промывание желудка и наблюдение врача в стационаре.

Малая часть пазопаниба выводится посредством гемодиализа, потому как этот препарат лаконично связывается с белками в плазме крови, что мешает полному выводу его из организма в кратчайшие сроки.

Курс приема и дозировка

При лечении рака почек или поражения мягких тканей надпочечников препарат назначают в дозировке 800 мг 1 раз в сутки или по 400 мг 2 раза в день. Следует помнить, что данный препарат следует принимать за 30 минут до еды или через 1 час после приема пищи. Не рекомендуется измельчать, разжевывать таблетки. Следует проглатывать таблетку целиком, запивая достаточным количеством воды. Ни в коем случае нельзя запивать соком содержащим цитрусы. Если прием очередной дозы препарата пропущен, то не следует принимать препарат, если до очередного приема осталось менее 10 -12 часов.

Дозировка препарата

В любом случае максимальная суточная доза препарата Вотриент не должна превышать 800 мг. Если пациент хорошо переносит данный препарат и ему была назначена доза в 200 – 400 мг, то ее можно постепенно увеличить до максимума.

Особые группы пациентов

Пациентам детского возраста и подросткам, не достигшим 18 лет, препарат не назначают, так как исследования не окончены и безопасность данного препарата для детей не установлена.
Для пациентов в возрасте старше 60 лет корректировка режима приема данного препарата не нужна.

Исследование и изучение пациентов с различной степенью печеночной недостаточностью показали, что для каждого подбор дозировки препарата Вотриент индивидуален. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности, при хороших показателях билирубина и уровнях АЛТ препарат назначается в дозировке 800 мг 1 раз в сутки. При средней тяжести печеночной недостаточности пациентам назначают Вотриент 800 мг в сутки однократно или по 400 мг двукратным приемом под постоянным присмотром врача в стационаре. Наблюдают, как пациент переносит данный препарат. Если билирубин поднимается в 2 – 3 раза выше нормы, то дозу сокращают до 200 мг в сутки. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и показателями билирубина в 3 раза превышающей норму, препарат Вотриент не применяют. Не соблюдение этих правил приводит к летальным последствиям.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к препарату Вотриент и его составляющим компонентам
• Печеночная недостаточность в тяжелой степени
• Острая почечная недостаточность
• Беременность (все триместры)
• Период кормления грудью
• Дети в возрасте до 18 лет

Вследствие того что препарат еще находится в стадии продолжительного исследования, данные могут измениться в ближайшее время. 

С осторожностью:

• Пациенты с заболеваниями печени, а так же при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
• Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы
• При артериальном давлении
• При артериальных тромбозах
• При нарушении функционирования щитовидной железы
• Пациенты с различного вида кровотечениями

Особые указания

Влияние на функцию печени
Прием пазопаниба сильно влияет на развитее печеночной недостаточности и повышению билирубина, а так же повышению АЛТ вплоть до летального исхода. Прием данного препарата в стационаре позволяет исключить такие случаи. С большей вероятностью повышение АЛТ не сопровождается одновременным повышением концентрации билирубина.

При лечении в стационаре врач проверяет повышение активности печеночных ферментов. В зависимости от показаний назначается дозировка пазопаниба. В дальнейшем обследования проводятся не реже чем один раз в месяц или чаще. Если билирубин незначительно, но все же повышается, то врач снижает дозировку или заменяет данный препарат на аналогичный и проводит дополнительные исследования.

Пациентам с повышенной активностью АЛТ в 2 – 6 раз и более прием данного препарата не отменяют. Проверяют один раз в неделю показатели функционирования печени, пока активность АЛТ не снизится до исходного значения.

Пациентам, у которых активность АЛТ превышает показатели в 8 – 10 раз прием препарата отменяют для снижения активности АЛТ до минимума. Если же риск развития токсичности минимален, то прием данного препарата могут возобновить в меньшей дозировке. 400 мг один раз в сутки или по 200 мг двукратным приемом. Все это происходит только под непрерывным контролем врача в стационаре. Если же после того как показатели АЛТ вернули в норму и начали дальнейший прием пазопаниба, спустя какой то промежуток времени повторилось повышение АЛТ, то следует отменить данный препарат и заменить аналогичным.

Для пациентов, у которых одновременно наблюдается повышение АЛТ и билирубина препарат Вотриент полностью отменяют, заменяя его аналогичным.
Если пациенту требуется одновременный прием пазопаниба и симвастатина, то прием данных препаратов проводится под  тщательным наблюдением врача в стационаре.

При легкой степени нарушении работы печени дозирование остается 800 мг в сутки, можно разделить на два приема. Так же пациентам со средней тяжестью нарушения работы печени начальную дозу назначают в размере 200 мг в сутки, увеличивая до 800 мг если все показатели остались в норме или не значительно повысились. Обязательно проводятся тесты сыворотки печени.

Артериальная гипертензия
При назначении пазопаниба следует отметить повышение артериального давления. Прием препарата пациентам, страдающим высоким артериальным давлением следует начинать под присмотром врача в стационаре. Обычно повышение давления наблюдается первые 10 – 20 дней, далее приходит к до лечебным показателям. Если давление не стабилизируется, а наоборот увеличивается, препарат отменяют или заменяют на аналогичный, проводя дальнейшее наблюдение.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»
Отмечались случаи, когда во время приема пазопаниба возникала желудочковая тахикардия. Для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушениями ритма сердца, тахикардией, аритмией рекомендуется прием данного препарата в условиях стационара для постоянного наблюдения и контроля с помощью ЭКГ. Обязателен контроль электролитов (магния, кальция, калия) в крови пациента.

Артериальный тромбоз
Исследования показали, что при приеме пазопаниба появлялись случаи возникновения стенокардии, инсульта, инфаркта. Зарегистрированы случаи с летальным исходом.

Пациентам с артериальным тромбозом данный препарат назначается под строгим контролем лечащего врача.  В большинстве случаев лечение проводится в условиях стационара.

Кровотечения
Пазопаниб может вызывать различного рода кровотечения. Такие как внутричерепные, желудочные, кровотечения трахеи. Если за последний год у человека отмечались, какие либо кровотечения, то препарат Вотриент назначается под строгим контролем врача в условиях стационара для исключения летального исхода. При лечении пазопанибом на первых этапах назначают минимальную дозу 200 мг в сутки однократно, далее смотрят за состоянием пациента.

Перфорация и образование свищей ЖКТ
При исследовании пазопаниба на пациентах с заболеваниями желудочно-кишечного тракта отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Зарегистрированы несколько случаев с летальным исходом. Поэтому прием данного препарата так же назначается в дозировке 200 мг в сутки на первом этапе лечения. Под наблюдением врача пациент находится 10 – 20 дней, чтобы исключить риски.

Заживление ран
Ни каких исследований по заживлению ран пазопанибом не проводили.
Если у пациента запланированная операция, то прием данного препарата следует прервать за 7 – 10 дней до врачебного вмешательства. Поскольку ингибиторы ухудшают заживление разного рода ран. После того как рана от перенесенной операции заживет и угрозы кровотечения не предвидится прием препарата можно возобновить.

Гипотиреоз
Пациентам с нарушениями функции щитовидной железы рекомендуется осторожное назначения данного препарата. Обязательный врачебный контроль.

Протеинурия
При приеме пазопаниба отмечались случаи возникновения протеинурии. Пациенты с данным синдромом проходят лечения в стационаре под строгим контролем врача. В тяжелых случаях препарат отменяют или заменяют на аналогичный. На фоне терапии пазопанибом отмечены случаи возникновения протеинурии.

Влияние пазопаниба на способность управлять автомобилем не изучалось, так же на выполнение работ требующих повышенного внимания не проводилось. Данный препарат назначается для лечения злокачественных опухолей и не может влиять на опасные виды деятельности пациентов. Для занятий тем или иным опасным видом деятельности следует учитывать свое физическое состояние самостоятельно.

Показания к применению

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Злокачественных опухолей определенного генеза.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции

• тромбоцитопения нейтропения
• лейкопения
• лимфоцитопения

Условия хранения

При температуре не выше 30 градусов и не ниже 10.