Весаноид

Состав 

Одна капсула содержит:

Активное соединение: третиноин - 10 мг;
Дополнительные компоненты: жидкое масло, получаемое из семян сои, воск пчелиный желтый, масло из семян сои гидрированное, масло из семян сои, частично гид¬рированное;
оболочка капсулы: [глицерол 85%, желатин, Карион 83 (крахмал кукурузный гидролизованный, маннитол, сорбитол), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид жел¬тый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)].

Описание 

Нетвердые желатиновые пилюли овальной формы, длиной 8,8-11,2 мм, окружностью 5,8-8,2 мм; одна часть капсулы оранжево-желтого цвета, непрозрачная; другая половина -красновато-коричневого цвета, непрозрачная. Содержимое капсул - состав от желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Форма витамина А в виде карбоновой кислоты - естественный метаболит ретинола,относящийся к классу ретиноидов, который включает натуральные и химические аналоги. Опытным путем «в стекле» доказали, что транс-ретиноевая кислота производит форму дифференциации и угнетает пролиферацию трансформированных клеток кроветворения, в т.ч. при раке кроветворной системы. Эффективность при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в трансформации связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также меняется благодаря соединению с протеином PML.

Фармакокинетика

Третиноин - природный метаболит витамина А, в норме циркулирующий в плазме крови. После проглатывания капсулы ТРК хорошо усваивается. Максимальная концентрация вещества в плазме крови наступает по истечении 3 ч. Полное усваивание транс-ретиноевой кислоты может отличается как у разных, так и у одного и того же пациента. ПТРК отлично связывается с альбуминами и др. плазмы. После наступления максимума плазменное содержание понижается, средний период полувыведения равен 0,7 ч. После однократного употребления 40 мг лекарственного средства наличие в плазме приходит к природному уровню по истечении 7–12 ч. При неоднократном употреблении накопления третиноина не происходит, в тканевой структуре ЛС не останавливается. Главным методом удаления (60%) становится выведение через почки в виде метаболитов, возникающих при окислении и конъюгации глюкуронида. Полностью транс-ретиноевая кислота превращается в изомер 13-цис-ретиноевой кислоты и изменяется до 4-оксиметаболитов. Им свойственен более долгий Т1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и способны в малом объеме оставаться на тканях. При употреблении долгое время содержание лекарства в плазме может в большой мере уменьшаться, вероятно, по причине  побуждения ферментной системы цитохрома Р 450, что повышает коэффициент очищение и понижает биодоступность ЛС после употребления внутрь.  

Необходимость подбора дозировки у пациентов с нарушением работы почек или печени не исследовалась.

Показания

 
 - индукция ремиссии при остром острый лимфолейкоз промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB-AML-M3).

Весаноид можно включать в схему лечения ранее не леченым больным, больным с повторением болезни после обычной химиотерапии (дауномицином и цитарабином или их производными), либо невосприимчивым к химиотерапии.
Усиление химиотерапии ПТРК продлевает, в сопоставлении с одной только химиотерапией, время жизни и понижает риск повторения болезни.

Схема лечения и дозировка

Оптимальная доза одного дня равна 45 мг/м2 поверхности тела и делится на два   приема в равном объеме. Это соразмерно дозе для взрослого человека (примерно 8 капсул).
Необходимо принимать пилюли целиком внутрь в момент, либо сразу после приема пищи и запить водой. Разжевывать капсулы запрещается.

Об применении полностью транс-ретиноевой кислоты в педиатрии, на сегодняшний день есть только ограниченные данные касательно результативности и переносимости.
При использовании в лечении детей и подростков до 18 лет, оптимальна та же дозировка (45 мг/м2 поверхности тела), с условием, что не появляются признаки серьезного ухудшающего состояния эффекта. Объем требуется уменьшить, когда у ребенка возникли непроходящая головная боль.

Терапия препаратом не должна прерываться до наступления радикального излечения, либо сроком не больше трёх месяцев.

Из-за того, что на текущий момент, существует очень мало информации о лечении больных с недостаточной работой печени или почек, потребляемый объем в целях предосторожности должен быть понижен до 25 мг/м2 площади ПТ.

Составленая, в том числе из медикаментов, обладающих не только противомикробной, но и противоопухолевой эффетивностью, химиотерапия по общей схеме должна присоединяться к схеме лечения ПТРК в таком порядке (см. параграф «Особые указания»):

• масса белых кровяных телец на старте терапии больше чем 5 × 109/л: старт химиолечения вместе с применением Весаноида в 1-й день.
• масса белых кровяных телец на старте терапии меньше 5 × 109/л, но скорый рост их числа под терапевтическим эффектом Весаноида: безотлагательный старт химиотерапии, если масса белых кровяных телец на 5-й день превышает 6 × 109/л, или на 10-й день 10 × 109/л, или на 28-й день 15 × 109/л.
• для всех больных, без таких показателей, химиолечение должно выполняться безотлагательно вслед за достижением радикального исчезновения симптомов.

Варьировать дозировку необходимости нет, если терапия формой витамина А в виде карбоновой кислоты, из-за значительного содержания в крови лейкоцитов, дополнена химиолечением.

После завершения терапии Весаноидом и начального цикла химиолечения должна выполняться закрепляющая результат химиотерапия на основе обладающих не только противомикробной, но и противоопухолевой эффетивностью ЛС, например,  в виде 2-х дальнейших циклов химиотерапии с перерывами от 4 до 6 недель.

У некоторых больных объем третиноина в плазме способен сильно уменьшаться, невзирая на довольно долгий срок приема ЛС.

Передозировка

Чрезмерная доза третиноина будет выражаться обратимыми симптомами, свойственными для гипервитаминоза А. Доза, оптимальная для пациентов с ОПМЛ, равна 1/4 дозы, предельно переносимой больными плотными новообразованиями, и становится меньшей, чем предельно переносимая доза для детей.

Спецмиальной терапии чрезмерной дозы нет, но необходимо, чтобы пациент был переведен в отделение гематологии.

Побочный эффект

При терапии оптимальными дозами Весаноида самыми распространенными побочными эффектами были субъективные и объективные проявления гипервитаминоза А, характерные при лечении иными ретиноидами.

У большинства пациентов с ОПМЛ (в некоторых научно - исследовательских центрах до 25%) в картине терапии третиноином появляется синдром ретиноевой кислоты (СРК). Для СРК свойственны такие проявления: повышение температуры тела, одышка, острое затруднение дыхания, инфильтраты легких, плевральные и перикардиальные выпоты, гипотензия, отечеость, повышение веса, недостаточная работа печени, почек и полиорганная недостаточность.

Принятие решения об остановке, либо продолжении лечения должно быть подкреплено правильной оценкой в соотношении плюсов лечения и степени тяжести побочного действия (см. параграф «Особые указания»).

Информировалось о таких побочных эффектах, установленных в период проведения лабораторных испытаний и со времени выпуска лекарства на рынок, («Частота неизвестна» соответствует информации после выпуска на рынок):

Инфекционные и инвазивные отравления:

Частота неизвестна: гнойное воспаление фасций и подкожной клетчатки  

Нарушения в части системы гемопоэза и лимфатической системы:

Частота неизвестна: тромбоцитоз, негативное увеличение числа базофилов

Нарушения метаболизма и расстройство пищеварения:

Нередко (≥ 1/10): отсутствие аппетита
Частота неизвестна: увеличение кальция в крови

Психические расстройства:

Нередко (≥ 1/10): спутанность сознания, повышенная тревожность, стресс, отсутствие отдыха и сна

Нарушения со стороны нервной системы:

Нередко (≥ 1/10): мигрени, повышенное внутричерепное давление (церебральный псевдотумор), доброкачественное повышенное внутричерепное давление, головокружение, онемение и покалывание

Частота неизвестна: нарушения мозгового кровоснабжения

Нарушения в части зрительных органов:

Нередко (≥ 1/10): расстройства зрения, конъюнктивит

Нарушения в части слухового аппарата:

Нередко (≥ 1/10): снижение слуха

Нарушения кардиофункции:

Нередко (≥ 1/10): нарушения ритмов сердца
Частота неизвестна: сердечный приступ 

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нередко (≥ 1/10): гиперемия и ощущение жара
Частота неизвестна: венозные сгустки крови, воспаления стенок сосудов

Нарушенияв части дыхательной системы, грудного отдела и средостения:
Нередко (≥ 1/10): нехватка воздуха, иссушение слизистой носа, астма

Нарушения в части ЖКТ:

Нередко (≥ 1/10): сухость во рту, тошнотные, рвотные позывы, боль в животе, жидкий стул, запор, воспаление поджелудочной железы, хейлоз

Нарушения в части кожного покрова и подкожной клетчатки:

Нередко (≥ 1/10): ограниченное покраснение кожи, кожная сыпь , кожный зуд, выпадение волос, повышенная секреция пота
Частота неизвестна: узловатое покраснение, острый лихорадочный дерматоз 

Противопоказания

• индивидуальная непереносимость лекарства;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• параллельное употребление витамина А.

С осмотрительностью — параллельное использование тетрациклинов, антифибринолитики, мини- таблетки с прогестагеном.

Применение при беременности и грудном вскармливании
Все нижеуказанные условия следует рассматривать относительно серьезности заболевания и неотлагательности лечения.

Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает нарушение развития эмбриона под влиянием тератогенных факторов. Она запрещена к использованию женщинам, которые уже вынашивают плод. Если зачатие происходит в то время, когда женщина принимает ПТРК, невзирая на терапевтическую дозу и длительность, существует весьма высокая вероятность появления на свет ребенка с пороками развития. Терапия ПТРК назначается женщинам фертильного возраста исключительно в той ситуации, когда удовлетворяются каждая из следующих мер:

• пациентка врачами осведомлена об рисках при возникновении зачатия, в ходе и в продолжении 3 мес после терапии полностью транс-ретиноевой кислотой;
• пациентка желает применять обязательные противозачаточные меры.

Категорически необходимо, чтобы каждая пациентка фертильного возраста, принимающая Весаноид, использовала эффективные контрацептивные меры в ходе терапии и в течение 3 мес после окончания лечения Весаноидом.
В терапевтический период необходимо проводить тесты на беременность не меньше 1 раза в месяц.

В случае, когда, невзирая на указанные меры предосторожности, в процессе лечения Весаноидом, либо в рамках одного месяца после прекращения лечения медикаментом возникло зачатие, опасность появления на свет ребенка с нарушением развития весьма высока, особенно если Весаноид был назначен в I триместре вынашивания ребенка.

Если стартовало лечение третиноином, грудное вскармливание необходимо прервать.

Взаимодействие

Из-за того, что Весаноид расщепляется печеночной системой цитохрома Р450, есть  вероятность трансформации фармакокинетики при параллельном приеме лекарств, являющихся побудителями или факторами торможения этой ферментной системы. К препаратам, индуцирующим активность ферментов печени сис¬темы гемопротеинов   Р450, относятся:
рифампицин, стероидные гормоны ГКС,
люминал нембутал

Препараты, угнетающие активность печеночных фер¬ментов системы Р450, включают:

• кетоконазол,
• циметидин,
• эритромицин,
• верапамил,
• дилтиазем и
• циклоспорин. 

Информация, подтверждающей изменение результативности или токсичности данных ЛС при одномоментном применении с Весаноидом, отсутствует. Данных о вероятном фармакокинетическом взаимовлиянии между третиноином и рубомицина гидрохлоридом, даунорубицином и цитарабшюм нет.

Ингибиторы  фибринолиза, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одномоментно получающих Весаноид и ингибиторы фибринолиза, описаны нечастые случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении Весаноида в объединении с такими ЛС требуется крайняя осторожность.

Особые указания

 
Третиноин должен включаться в схему лечения исключительно больным с ОПМЛ – видом острого миелоидного лейкоза под пристальным контролем гематолога или онколога.

Профилактика синдрома ретиноевой кислоты (СРК) у больных с критически высоким присутствием лейкоцитов в крови, появляющемся при монотерапии третиноином, состоит в подключении химиотерапии веществ, характеризующихся противомикробным, и противоопухолевым действием, в рекомендуемой дозировке под наблюдением за показателями белых кровяных телец согласно схеме:

• одномоментное назначение химиотерапии и лечения третиноином при объеме белых клеток в превышающем 5000 в 1 мкл с первого момента терапии;
• подключение химиотерапии в рекомендуемой дозировке к лечению третиноином у больных с объемом белых клеток менее 5000 в 1 мкл во время назначения Весаноида и при увеличении числа белых клеток на фоне его приема до:

• 6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения
• 10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения
• 15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни лечения

При появлении самых первых симптомов СРК требуется приступить к лечению дексаметазоном (по 10 мг каждые 12 часов, предельным курсом 3 дня или до исчезновения СРК).
При умеренном и серьезном течении СРК следует рассмотреть вариант временного прекращения лечения Весаноидом.
Из-за существования опасности образования сгустков крови в просвете вен, в первый месяц лечения, требуется соблюдение осторожности при терапии пациентов комбинацией Весаноида и антифибринолитических лекарств, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Системное лечение ретиноидами может стать причиной повышения внутричерепного давления. Весаноид нельзя назначать в объединении со средствами, провоцирующими рост внутричерепного давления, например с тетрациклиновой группы.
В процессе лечения Весаноидом больным с острым промиелоцитарным лейкозом должно выполняться симптоматическое лечение, например, предотвращение кровотечения и ин-фекций. Необходимо часто проверять формулу крови, значения свертывания, работу печени и содержание триглицеридов и холестерина.

При одномоментном приеме Весаноида и мини- противозачаточные таблетки, которые не являются уверенным способом контрацепции. Весаноиду свойственен чрезмерный тератогенный эффект.

В период лечения Весаноидом и, самое малое, в продолжении 3-х месяцев после следует использовать барьерные способы контрацепции. Пациенткам фертильного возраста в период терапии, необходимо проводить тесты на беременность не меньше одного раза в месяц.

Влияние на навык управлять транспортным средством 

Некоторые побочные эффекты Весаноида, такие как головокружение или сильные головные боли, способны негативно влиять на навыки больного управлять транспортными средствами или заниматься прочими потенциально опасными видами работ, нуждающихся в повышенном внимании и скорости психомоторных реакций