Велкейд

Состав

Действующее вещество — бортезомиб в дозировке 1 мг в одной ампуле с лиофилизатом.

Форма выпуска

Стеклянные флаконы, наполненные лиофилизатом для приготовления раствора для инъекций для внутривенного введения.

Фармакологическое действие

Модифицированная борная кислота - обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и катализирующей расщепление основных белков, участвующих в жизненном цикле клеток. Действующее вещество препарата ингибирует химотрипси-ноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки (in vitro) в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному препаратом, чем нормальные клетки плазмы.

Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации NF-kB, который в нормальных клетках NF-kB (существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, удерживющим его в неактивной форме в цитозоли. Неко-торые опухоли содержат активированные формы NF-kB. Протеасома катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, влияет на выживаемость и пролиферацию клетки. Все это способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулируют рост клеток миеломы).

In vivo препарат вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Механизм действия препарата

В протеасомах происходит разрушение различных дефектных белков, которые формируются в процессе жизненного цикла клетки. Молекула действующего вещества Велкейда бортезомиба напоминает по форме конус. Грубо говоря, она попросту закрывает протеасому, не давая протеинам попасть внутрь этой структуры. В результате их накопление в цитоплазме вызывает гибель клетки.

Подобный эффект продолжается до 72 часов. Этого времени недостаточно, чтобы повлиять на жизнедеятельность здоровой клетки. Но в опухолевых структурах обменные процессы протекают гораздо быстрее, патологические белки вырабатываются в большем количестве. Поэтому в какой-то степени бортезомиб можно назвать селективным ингибитором протеасом. В результате применения лекарственного средства преимущественно уничтожаются злокачественные клетки (в 50 — 60 раз больше, чем здоровых).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активный компонент бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы особых клеток млекопитающих. Данная протеасома – это крупнейший белковый комплекс, способный расщеплять белки, которые конъюгированы с убиквитином. Дело в том, что убиквитин-протеасомный путь имеет большое значение для регуляции внутриклеточной концентрации ряда белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Благодаря подавлению активности протеасомы происходит предотвращение селективного протеолиза, также влияющее на многие реакции в клетке. При нарушении механизма поддержания гомеостаза возможна гибель клетки. Довольно часто бортезомиб приводит к замедлению роста опухоли, например, при множественной миеломе.

В результате подкожного или внутривенного введения во время терапевтического курса значительно повышается концентрация активного вещества в плазме крови .

Распределение бортезомиба преимущественно происходит в периферических тканях, связь с белками плазмы составляет около 83%.

При метаболизме препарата образуются два метаболита , которые в последующем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов.

Показания к назначению лекарственного средства

Велкейд назначают в таких случаях:

• комбинированное лечение множественной миеломы при наличии противопоказаний или невозможности трансплантации;
• моно — или сочетанная терапия множественной миеломы при отсутствии результата от других медикаментов;
• рецидив заболевания после трансплантации стволовых клеток.

Возможно применение препарата и при других формах множественной миеломы. Однако решение об использовании лекарства принимает врач.

Противопоказания

• Поражение перикарда;
• Острые формы инфильтративных и диффузных патологий легких;
• Детский возраст;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к бору, маннитолу, бортезомибу.

Согласно инструкции, Велкейд следует с осторожностью назначать больным с выраженным нарушением функции почек, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, судорогами или эпилепсией в анамнезе, диабетической невропатией в анамнезе, обмороками, обезвоживанием после рвоты или диареи, при риске развития хронической сердечной недостаточности, одновременном приеме гипотензивных препаратов, запоре; в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами, субстратами изофермента CYP2C9, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.

Инструкция по применению Велкейда: способ и дозировка

Применение Велкейда показано для в/в и п/к введения.

Обращение с препаратом требует осторожности, соблюдения строгих правил асептики. Лечение должно проходить в стационарных условиях, с привлечением имеющих опыт обращения с противоопухолевыми средствами специалистов.

Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Готовый раствор должен иметь прозрачную, бесцветную структуру, в случае изменения цвета или наличия в нем каких-либо включений его использовать нельзя.

Концентрация раствора для в/в введения должна составлять 1 мг/мл, поэтому содержимое флакона следует растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Готовый раствор вводят через центральный венозный или периферический катетер путем в/в болюсной инъекции в течение 3-5 секунд. После процедуры катетер следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Концентрация раствора для п/к введения должна составлять 2,5 мг/мл, поэтому к содержимому флакона следует добавить 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. П/к введение показано в правую или левую область бедра или живота с постоянным чередованием и не ближе чем за 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя производить п/к введение в чувствительные или поврежденные участки тела. При появлении местных реакций следует перейти на в/в введение или снизить концентрацию раствора до 1 мг/мл.

При монотерапии показано в/в струйное и п/к введение Велкейда.

Рекомендованное дозирование: начальная доза – 1,3 мг на 1 м2 поверхности тела в 1, 4, 8 и 11 дни в течение 2 недель, с 12 по 21 день – 10-дневный перерыв. Между процедурами (введением доз) следует соблюдать интервал не менее 72 часов.

Степень клинического ответа оценивается после 3 и 5 циклов терапии, по достижении полного клинического ответа дополнительно рекомендуется проведение двух циклов лечения.

При назначении более 8 циклов лечения, можно применять стандартную схему или схему поддерживающей терапии, при которой введение препарата производится в течение 4 недель в 1, 8, 15 и 22 день с последующим периодом отдыха в течение 13 дней (с 23 по 35).

При отсутствии клинического ответа, прогрессировании болезни после проведения 2 циклов или стабилизации заболевания после 4 циклов, возможно назначение препарата в комбинации с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон назначают в дозе 40 мг внутрь с каждой дозой Велкейда, которую делят на 2 приема: 20 мг в день введения препарата и 20 мг в первый день после введения. Таким образом, в течение 3 недель больной принимает суммарную дозу дексаметазона в размере 160 мг (в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни).

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени (кроме невропатии) или гематологической токсичности 4-й степени лечение следует приостановить до момента полного отсутствия симптомов токсичности. Возобновлять терапию следует в сниженной на 25% дозе.

При появлении на фоне терапии Велкейдом периферической сенсорной невропатии и/или нейропатической боли дозу препарата корректируют в соответствии с тяжестью патологии. При 1 степени (без потери функции и болей) периферической невропатии коррекцию не производят, при 1 степени с болью и нарушении функции (2 степень) – дозу препарата снижают до 1 мг на 1 м2 поверхности тела, при 2 степени с болью и 3 степени (нарушение повседневной активности) – терапию следует приостановить до полного исчезновения токсичности. Затем лечение возобновляют в дозе 0,7 мг на 1 м2 с кратностью введения 1 раз в неделю. При 4 степени тяжести периферической невропатии применение препарата следует отменить.

При тяжелой невропатии в анамнезе назначение Велкейда следует производить только после обстоятельной оценки отношения риска и пользы терапии.

Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности (больным, находящимся на диализе, введение препарата производят после процедуры диализа).

При легкой степени нарушения функции печени изменение начальной дозы не требуется. При средней и тяжелой степени нарушения функции печени дозу Велкейда следует снизить до 0,7 мг на 1 м2 поверхности тела в первом цикле, в следующих циклах препарат назначают в зависимости от переносимости – повышают до 1 мг на 1 м2 или снижают до 0,5 мг на 1 м2.

При комбинированной терапии в/в или п/к введение Велкейда сочетают с приемом внутрь мелфалана и преднизона. Лечение предполагает 9 шестинедельных циклов, из которых с 1 по 4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Дозу препарата назначает и корректирует лечащий врач с учетом показателей содержания тромбоцитов, нейтрофилов и негематологической токсичности.

Побочные действия

Очень часто - более 10%, часто - 1-10%, нечасто - 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, очень редко - менее 0.01%, включая отдельные случаи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - опоясывающий герпес (включая диссеминированную инфекцию); часто - пневмония, бронхит, синусит, назофарингит, простой герпес; нечасто - сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, очаговая пневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетер-ассоциированные инфекции, плеврит, инфекции, вызванные H. influenzae, ЦМВ-инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидоз, включая кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции, постгерпетическая невралгия, блефарит, др. инфекции.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.

Аллергические реакции на компоненты препарата: нечасто - гиперчувствительность, иммунокомплексные реакции, реакции, предположительно обусловленные иммунокомплексным механизмом (по типу сывороточной болезни), полиартрит с сыпью.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - неадекватная секреция АДГ.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, недостаточность цианокобаламина, повышение аппетита, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, головная боль; часто - полинейропатия, усугубление периферической нейропатии, головокружение (исключая вестибулярное головокружение), дисгевзия, дизестезия, гипестезия, тремор, летаргия; спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревога; нечасто - параплегия, внутричерепное кровотечение, судороги, вызванные субарахноидальным кровоизлиянием, периферическая моторная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, повышение двигательной активности, агевзия, сонливость, мигрень, когнитивные нарушения, судорожные движения, постуральное головокружение, ишиас, мононейропатия, нарушение речи, синдром "беспокойных ног"; ажитация, делирий, галлюцинации, беспокойство, колебания настроения, изменение умственных способностей, нарушение сна, раздражительность, нарушение сновидений, невралгия.

Со стороны органов чувств: часто - затуманенное зрение, боль в глазу, вестибулярное головокружение; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушение зрения, ксерофтальмия, конъюнктивит, выделения из глаза, фотофобия, раздражение глаз, усиление слезотечения, гиперемия конъюнктивы, припухлость глаза; глухота, шум в ушах, снижение слуха, нарушение звуковосприятия.

Со стороны ССС: часто - снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, возникновение или обострение ХСН, гипокинезия желудочков, СН, отек легких, острый отек легких, остановка синусового узла, полная AV блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и наджелудочковая), аритмия, фибрилляция предсердий, сердцебиение; кровоизлияние в мозг, васкулит, инсульт, легочная гипертензия, петехии, экхимозы, пурпура, изменение цвета вен, вздутие вен, раневое кровотечение, гиперемия, "приливы"; редко - снижение фракции выброса ЛЖ.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при нагрузке, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, застой в легких, плевральный выпот, бронхиальная астма, дыхательный алкалоз, тахипноэ, чихание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция, ортопноэ, боль в грудной клетке, боль в придаточных пазухах; стеснение в груди, продуктивный кашель, ощущение нехватки воздуха.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - боль в животе, стоматит, диспепсия, неоформленный стул, боль в эпигастрии, метеоризм, вздутие живота, икота, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в гортани и глотке, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, антибиотик-ассоциированный колит, колит, рвота кровью, геморрагическая диарея, кровотечение из ЖКТ, кровотечение из прямой кишки, энтерит, дисфагия, дискомфорт в животе, отрыжка, нарушение моторики ЖКТ, боль во рту, рвотные позывы, изменение ритма опорожнения кишечника, боль в проекции селезенки, эзофагит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, желудочно-кишечная боль, десневые кровотечения, боль в деснах, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром "раздраженного кишечника", петехии на слизистой оболочке полости рта, гиперсаливация, обложенность языка, изменение цвета языка, каловый завал; гепатит, кровоизлияние в печень.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь; часто - периорбитальный отек, крапивница, зудящая сыпь, почесуха, эритема, повышенное потоотделение, сухость кожи, экзема; нечасто - геморрагическая или эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, ушиб, генерализованный зуд, макулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение цвета кожи, атопический дерматит, нарушение структуры волос, тепловая сыпь, повышенная ночная потливость, боль при надавливании, ихтиоз, кожные узелки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - миалгия; часто - мышечная слабость, мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, мышечные крампи, артралгия, оссалгия, боль в спине, периферические отеки; нечасто - мышечные спазмы, судороги мышц, чувство тяжести, мышечное напряжение, припухлость суставов, тугоподвижность суставов, боль в ягодицах, припухлость, боль в челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность, в т.ч. острая, олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочи, учащенное мочеиспускание, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи, болезненный позыв на мочеиспускание, пролиферативный гломерулонефрит.

Со стороны репродуктивной системы: боль в яичках, эректильная дисфункция.

Общие и местные реакции: нечасто - флебит, болезненность, эритема, боль, кровотечение.

Лабораторные показатели: часто - снижение масса тела, снижение активности ЛДГ плазмы; нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, амилазы, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, гиперкреатининемия, повышение мочевины сыворотки, нарушение функциональных проб печени, эритропения, лейкопения, снижение бикарбонатного буфера плазмы, аритмии, повышение активности C-реактивного белка, снижение содержания фосфатов, повышение массы тела.

Прочие: очень часто - утомление, лихорадка; часто - астения, слабость, дрожь, общий дискомфорт, гриппоподобный синдром, периферические отеки, боль в груди, боль, отеки; нечасто - падения, кровоизлияние в слизистые оболочки, мукозит, озноб, чувство сдавления в груди, дискомфорт в груди, боль в паховой области, синдром распада опухоли, катетер-ассоциированные осложнения, ожоги.

Постмаркетинговый опыт.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический энцефалит, септический шок.

Аллергические реакции на компоненты препарата: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - энцефалопатия, автономная нейропатия.

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - офтальмогерпес.

Со стороны ССС: частота неизвестна - тампонада сердца, перикардит, остановка сердца и дыхания, желудочковые аритмии, полная AV блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия, в т.ч. синусовая и желудочковая.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - пневмонит, пневмония, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, острые диффузные инфильтративные заболевания легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, отек легких, в т.ч. острый, эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - ишемический колит, печеночная недостаточность.

Передозировка

При превышении рекомендуемой дозы Велкейда более чем в два раза наблюдается острое падение артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.

При передозировке препарата рекомендуется тщательный контроль показателей жизненных функций пациента и проведение соответствующей терапии для поддержания нормального артериального давления и температуры тела (инотропные и/или сосудосуживающие средства, инфузионная терапия). Специфического антидота не существует.

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача с практическим опытом противоопухолевой химиотерапии.

Интратекальное введение Велкейда приводит к летальному исходу.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключение составляет только 0,9% раствор натрия хлорида.

До начала терапии и во время каждого цикла необходимо проведение полного анализа крови с подсчетом содержания тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Применение Велкейда наиболее часто вызывает развитие преходящей тромбоцитопении, с наибольшим снижением уровня тромбоцитов к 11-му дню цикла. При количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл терапию необходимо приостановить. Лечение гематологической токсичности предполагает применение колониестимулирующих факторов, переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы. После восстановления уровня тромбоцитов в крови применение препарата можно продолжить после тщательной оценки предполагаемой пользы и риска терапии.

В период лечения показано проведение регидратационной терапии для поддержания водно-электролитного баланса, при рвоте или диарее рекомендуется применение соответствующих средств.

Симптомами периферической невропатии является слабость, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение жжения и дискомфорта, невропатическая боль. При усилении имеющихся или появлении новых симптомов возможно снижение дозы и изменение режима применения препарата с назначением поддерживающей терапии.

Требуется осторожность при лечении больных с эпилепсией или судорогами в анамнезе.

На фоне применения Велкейда часто появляется ортостатическая гипотензия, иногда с временной потерей сознания.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с обезвоживанием на фоне рвоты или диареи, с указанием в анамнезе на диабетическую невропатию и обмороки, принимающих гипотензивные средства. Больные должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при головокружении, чувстве «легкости в голове» или обмороке. При ортостатической гипотонии рекомендуется проведение гидратации, введение симпатомиметиков и/или глюкокортикоидов, в случае необходимости – снижение дозы гипотензивных средств.

Больные с факторами риска сердечной недостаточности или с сердечными патологиями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Пациентам с функциональными расстройствами печени назначение следует производить в более низких начальных дозах, сопровождая лечение постоянным мониторингом на предмет развития симптомов токсичности.

Возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, неврологического нарушения, сопровождающегося судорогами, головной болью, повышением АД, спутанностью сознания, летаргией, слепотой и другими неврологическими и визуальными нарушениями. При подтверждении диагноза магнитно-резонансной томографией головного мозга следует отменить применение Велкейда.

Из-за большого риска реактивации вируса Varicella zoster, применение препарата предусматривает проведение противовирусной профилактики.

При появлении или усугублении симптомов нарушения функции легких необходимо провести диагностику и немедленно назначить соответствующую терапию.

Поскольку существует риск развития гиперурикемии, обусловленной синдромом лизиса опухоли, в период лечения Велкейдом рекомендуется постоянное определение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве профилактики больному рекомендуется обильное питье, подщелачивание мочи, аллопуринол.

При одновременном применении пероральных гипогликемических средств, следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови и своевременно проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения рекомендуется использование надежных методов контрацепции.

Медперсонал должен соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими средствами.

Из-за риска появления на фоне терапии Велкейдом головокружения, зрительных расстройств, обморока и других побочных эффектов в период лечения больным рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие

Применение данного препарата со слабыми и средними ингибиторами изоферментов цитохрома, например, Кетоконазолом, Дексаметазоном могут несущественно изменить фармакокинетику бортезомиба.

Взаимодействие с Рифампицином приводит к снижению концентрации данного препарата.

Поэтому с сильными индукторами CYP3A4 – Карбамазепином, Фенитоином, Фенобарбиталом и зверобоемпродырявленным – применять это лекарство не рекомендуется, так как может понизиться его эффективность.

Комбинация Мелфалан—Преднизонспособна увеличить концентрацию бортезомиба, но клинического значения при этом не отмечено.

Иногда у больных сахарным диабетом , которые принимают пероральные гипогликемические средства, развивается гипогликемия и гипергликемия.

Соблюдение осторожности необходимо при сочетании с Амиодароном , противовирусными средствами, нитрофурантоином , Изониазидом или статинами.

Аналоги

Аналогами Велкейда являются: Бортезомиб, Амилан-ФС, Бартизар, Борамилан ФС, Миланфор.