Бонефос

Форма выпуска и состав

• Капсулы 400 мг (в блистерах по 10 единиц и флаконах по 100 единиц);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг (в блистерах по 10 единиц);
• Концентрат для разведения раствора для внутривенного введения 60 мг/мл (в ампулах из стекла по 5 единиц в упаковке).

Активное соединение – динатрия клодроната тетрагидрат.

Пилюли в виде вспомогательных соединений содержат:

• Кремния диоксид коллоидный безводный – 2,85 мг;
• Лактозы моногидрат – 41,5 мг;
• Кальция стеарат – 2,85 мг;
• Тальк – 22,8 мг.

В составе оболочки капсул:

• Диоксид титана;
• Желатин;
• Железа оксид желтый;
• Железа оксид красный.

Вспомогательными компонентами таблеток, покрытых пленочной оболочкой, являются:

• Кроскармеллоза натрия – 22 мг;
• Магния стеарат – 8 мг;
• Целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная – 165 мг;
• Стеариновая кислота – 15 мг.
• Оболочка таблеток содержит Opadry II белый (титана диоксид 25%, тальк 14,8%, поливиниловый спирт, частично гидролизованный 40%, макрогол 3350 20,2%).

Концентрат для разведения раствора в качестве вспомогательных компонентов содержит:

• Натрия гидроксид – до рН 5;
• Вода для инъекций – до 1 мл.

Абсорбция

Всасывание клодроновой кислоты в пищеварительной системе происходит быстро и примерно равна 2 %. Предельное содержание в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы лекарственного средства наступает в течение 30 минут. Поскольку существует явная идентичность клодроновой кислоты к кальцию и прочим двухвалентным катионам, абсорбция клодроновой кислоты заметно понижается при приеме лекарства с едой или медикаментами, включающими катионы с валентностью 2+.

При употреблении клодроновой кислоты внутрь за 1 час до еды приблизительная биодоступность равна 91 %, за 30 минут – 69 % соответственно (понижение биодоступности при этом статистически не важно).

Существенное отличие в показателях всасываемости динатрия клодроната в ЖКТ также устаноновлены, как у разных больных, так и у одного и того же больного. Вопреки немалых перебоев в значениях абсорбции у одного и того же больного, объем поступаемой в процессе длительной терапии динатрия клодронатом  остается стабильным.

Распределение и выведение

Связывание бисфосфонатов с протеинами сыворотки крови незначительно. Объем диспонирования равен 20 - 50 л.
Элиминация динатрия клодроната из плазмы крови разделено на два этапа: этап диспонирования с Т1/2 составляет 2 часа и этап выведения, очень долгий, из-за того, что клодроновая кислота крепко связывается со структурой кости.

Клодроновая кислота элиминируется из организма в основном почками.

Только 80 % обнаруживается в моче через несколько дней после приема лекарственного средства. Бисфосфонаты, связанные с костной структурой (примерно 20 % абсорбированной дозы), элиминируется из организма дольше.

Почечное очищение составляет около 75 % от плазменного очищения.

Характеристики у пациентов

Прямой зависимости между концентрацией клодроновой кислоты в сыворотке крови и лечебным эффектом или негативными реакциями нет. Лечебный результат не обусловлен возрастом, способностью усвоить лекарственное средство или функциональными расстройствами, за исключением недостаточной работы почек, служащей причиной понижения почечного очищения действующего вещества.

Фармакодинамика

Динатрий клодронат принадлежит к группе бисфосфонатов, по-сути это синоним природного пирофосфата. Клодроновой кислоте свойственно сильная идентичность к минеральным включениям структуры костей. Вне живого организма бисфосфонаты угнетают реакцию осаждения фосфата кальция, препятствует его превращению в гидроксиапатит, блокируют слипание клеток в агрегат кристаллов апатитов в более большие кристаллы, что затягивает их растворение.

Алгоритмом действия динатрий клодроната является угнетение деятельности клеток, осуществляющих задачи разрушения кости и уменьшение косвенного действия в резорбции структуры костей.

В потенции бисфосфонатов задерживать резорбцию ткани костей у человека, удостоверились путём проведения гистологических, кинетических и биохимических испытаний. Однако, точный алгоритм данного процесса до конца не исследован.

Клодроновая кислота угнетает деятельность клеток- разрушителей костной ткани  минимизируя содержание кальция в плазме крови, и выделение кальция и аминокислоты-оксипролина с мочой.

При применении динатрий клодроната в монотерапии в объемах, достаточных для задерживания резорбции костной ткани, негативного действия на нормальное насыщение минералами костной ткани у людей не установлено. У пациентов с карциномой и множественной миеломой наблюдались пониженные риски переломов костей.

Клодроновая кислота уменьшает случаи разветвления метастазов в кости при первичном новообразовании в МЖ.
У женщин с операбельной опухолью при применении для предупреждения вторичных очагов в кости также наблюдается понижение летальных случаев.

Показания к применению

• Чрезмерное содержание кальция в сыворотке крови, из-за злокачественного рака;
• Генерализованная плазмоцитома  (миеломная болезнь);
• Остеолитические разветвления злокачественного рака в кости.
Способ применения и дозы
Потому как бисфосфонаты элиминируются в основном через протоки почек, во время выполнения лечения Бонефосом® следует пациенту обеспечить поступление требуемого количества воды.

Внутрь

Таблетки по 800 мг можно поделить на две половины, но обе половинки нужно принять в одно время. Не стоит измельчать или растворять таблетки до употребления.

Однодневную дозу в 1600 мг рекомендовано употреблять в один раз, утром на голодный желудок, запив одним стаканом воды. После употребления таблетки, как минимум в течение часа пациенту запрещается принимать пищу и питьё (кроме простой воды) и приема иных препаратов.

При превышении однодневной дозы в 1600 мг ее прием делится на два раза за сутки. Первую дозу необходимо употребить, как указано выше. Следующую дозу нужно принять в перерыве между приемами пищи, по истечении двух часов после или за час до еды, питья (за исключением простой воды) или употребления внутрь каких бы то ни было иных препаратов.
Бонефос® запрещено принимать с молоком, едой, а также с медикаментами с содержанием кальция и других включающих катионы с валентностью 2+,из-за того, что все они мешают всасыванию клодроновой кислоты.

Взрослый человек с нормальной работой почек

Растворение, разрушение костной ткани, появившееся по причине злокачественного образования

Режим дозирования в отдельной ситуации, устанавливается индивидуально.

Оптимальная начальная доза равна 1600 мг в сутки. Согласно клинических значений ее можно увеличить, но предельно до 3200 мг в сутки. Длительность терапии прямо пропорциональна состоянию пациента.

Терапию необходимо прервать при усилении остеолизиса, возникновении чрезмерного кальция в плазме или наличии побочной активности лекарства, несопоставимой с дальнейшим его применением.

Превышенное содержание кальция в плазме крови, возникшее по причине злокачественного образования

При чрезмерном присутствии кальция в плазме крови, из-за злокачественного новообразования рекомендуется внутривенное вливание Бонефосом®. При невозможности внутривенной инфузии лекарства Бонефос® назначается внутрь в стартовой дозе 2400-3200 мг каждый день. С учётом индивидуальной реакции, дозу можно поэтапно снижать до 1600 мг в день, в целях удержания в норме уровня концентрации кальция в плазме крови.

Предотвращение возникновения костных разветвлений первичной карциномы  

По 1600 мг каждый день внутрь.

Пациенты с недостаточной функцией почек

Клодроновая кислота элиминируется, в основном, через почечные протоки. Поэтому требуется соблюдение осмотрительности при применении ЛС Бонефос® у пациентов с нарушением работы почек.

Внутрь нельзя принимать лекарство в дозировании, превышающем 1600 мг в сутки, в течение продолжительного времени.

При пероральном употреблении дозы должны быть уменьшены в соответствии со следующими схемами:

Степень недостаточной работы почек Очищение креатинина,
мл/мин Потребляемый объем

Легкая 50-80 1600 мг в сутки (не рекомендовано уменьшение объема)

Умеренная 30-50 1200 мг в сутки

Серьезная <30 800 мг в сутки

Побочный эффект

Самым часто встречающимся побочным действием является жидкий стул,   обычно проявляющийся в легкой форме и нередко возникает при использовании лекарства в больших дозах. Такая реакция может появиться как при употреблении таблеток внутрь, так и при в/в инфузии, хотя частота её появления может разниться.;

Информация представлена на основании классификации систем органов согласно MedDRA (медицинский словарь терминов для нормативно-правовой деятельности). Обязательно должны быть учтены возникавшие в прошлом побочные действия и прочие состояния, имеющие отношение к  применению лекарства Бонефос;.

Частота проявления побочного действия  выражена как: часто >1% и < 10% (1/100 назначений), нечасто >0.01% и < 0.1% (1/10 000 назначений).;

Со стороны обмена веществ: часто - без признаков низкий показатель кальция в крови; нечасто- низкий показатель кальция в крови, сопровождающийся симптомами; рост числа пара́тгормо́на в плазме (связанный со падением уровня кальция в плазмее), рост содержания ЩФ в сыворотке (у больных с метастазами уровень ЩФ также может расти из-за наличия вторичных очагов роста в печени и костях).;

Со стороны пищеварительной системы: Требуется соблюдение осторожности при применении лекарства Бонефос® у пациентов с нарушением работы почек.

После удаления зубов и/или локальной инфекции рта (в том числе и остеомиелит) у больных со злокачественными опухолями, получающих внутривенный или пероральный динатрий клодронат, зафиксированы нечастые случаи развития аваскулярного некроза кости челюсти. Большая часть таких больных также получали химиолечение и кортикостероиды.
В связи с этим перед стартом лечения динатрий клодронатом следует выполнять простые стоматологические процедуры, такие как очистка полости рта, при лечении пациентов группы риска (имеющих злокачественные раковые новообразования, получающих химиолечение, лучевое лечение, терапию гормонами коры надпочечников, при недостаточной гигиене полости рта).

Необходимо недопускать проведения стоматологических процедур у пациентов, получающих лечение динатрий клодронатом  .

На фоне применения бисфосфонатов, в основном больными, находящимися на продолжительном лечении остеопороза, возникали случаи атипичных подвертельных переломов и переломов диафиза бедренной кости. При терапии Бонефосом® подобные случаи не устанавливались.

Перпендикулярные или косопоперечные изломы могут произойти на какой бы то ни было части бедренной кости от уровня малого вертела до верхней границы мыщелков.

Подобные изломы костей появляются после малых травм или без них. При этом у некоторых людей, боль в зоне бедра или паха наряду с рентгенологическими симптомами микротрещины в кости (усталостного перелома) бедренной кости проявлялась в продолжении недель или месяцев перед возникновением полного излома бедренной кости.

Переломы нередко бывают по обеим сторонам, поэтому у больных, получающих терапию бисфосфонатами, и перенесших излом тела бедренной кости, нужно исследовать бедренную кость с противоположной стороны.

Также известно о плохом заживлении подобных переломов.
Отмену лечения бисфосфонатами у больных с предложением атипичного перелома бедра следует брать во внимание после персональной оценки соотношения риск/польза

В терапевтический период бисфосфонатами больным нужно останавливать внимание на любом болезненном ощущении в зоне бедра, тазобедренных суставов или паховой зоне и информировать об этом врача. Таких больных следует обследовать с целью подтверждения/ отсутствия перелома бедра.

Применение у пациентов пожилого возраста

Отдельных рекомендаций относительно коррегирования дозы у пожилых больных не существует. В клинических исспытаниях, в которых участвовали больные старше 65 лет, специфический побочный эффект в указанной возрастной группе не определился.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность данного лекарства для больных младше 18-летнего возраста не установлены.
Беременность и период кормления грудью
Проникает ли динатрия клодронат сквозь плацентарную защиту у людей данных нет. Кроме того нет информации о том, может ли динатрия клодронат спровацировать нарушения в части развития плода или воздействовать на репродукцию у людей. Объем информации о применении динатрия клодроната у беременных женщин, весьма ограничен. Соответственно Бонефос® не рекомендуется принимать в период вынашивания ребенка.

Проникает ли динатрия клодронат в грудное молоко, данных нет. Необходимо отменить грудное вскармливание в период приема ЛС.

Особенности влияния препарата на навыки управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Нет информации

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное использование с прочими синонимами бисфосфонатов запрещено.;
Сообщалось о связи между приемом клодроната и нарушением   почечной функции при одновременном применении НПВС, нередко диклофенака.;
Поскольку существует немалый риск понижения уровня кальция, требуется соблюдение осмотрительности при назначении клодроната параллельно с аминогликозидами.;
Установлено, что совместный прием эстрамустина фосфата вместе с клодронатом приводит к скачку уровня эстрамустина фосфата в плазме крови до 80%.;
Установлено, что одномоментный прием эстрамустина вместе с клодронатом, приводит к скачку уровня эстрамустина в плазме крови до 80%. Клодронат образует с катионами с валентностью 2+ (например, Са2+ и Fe2+) плохо растворимые кристаллы, поэтому таблетки лекарства Бонефос не рекомендуется употреблять параллельно с пищей или медикаментами, с содержанием двухвалентных катионов (например, антацидами или ферумпрепаратами), что может стать причиной падения биодоступности клодроната.;

Лекарственное взаимодействие;Совместимость вещества для инъекционного раствора с другими средствами или растворами для парентерального введения не изучалось. Лекарство нужно разбавлять и вводить исключительно в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.
й системы: часто и обычно в легкой форме – жидкий стул, тошнота, рвота.;

Со стороны печеночных и желчевыводящих протоков: часто - увеличение аланинаминотрансферазы обычно в пределах нормы; нечасто – двоекратное увеличение аланинаминотрансферазы, в сопоставлении с нормой, без нарушения работы печени.;

Со стороны кожи и ее дериватов: нечасто - реакции гиперчувствительности, которые проявляются в виде кожного ответа.;

Побочный ответ, о котором сообщалось в период послемаркетингового использования ЛС.;

Со стороны дыхательной сферы: у больных с воспалением бронхов, с гиперчувствительностью к аспирину в анамнезе замечалось расстройство в процессе дыхания, бронхоспазмирование.;

Со стороны почек и мочевыделяющих протоков: расстройство функции почек (скачек уровня креатинина сыворотки и превышенный объем белка в моче), серьезная недостаточностьтв работе почек, особенно после быстрого в/в введения клодроновой кислоты в высоких дозах. Одиночные случаи недостаточной работы почек, в т.ч. со смертельным исходом, особенно при совмещенном применении с НПВС, чаще всего - с диклофенаком.;

Со стороны скелетно-мускульной системы: одиночные сообщения о развитии аваскулярного некроза челюсти, в основном у больных, которые в недавнем прошлом получали лечение аминобисфосфонатами, такими как золедрона́т и памидронат. Поступали данные о случаях появления мощной боли в костях, суставах и/или мускулах, у больных, принимавших лекарство Бонефос;

Сообщения такого рода были единичными, и согласно данным клинических исследований методом случайного выбора, не установлена разница в частоте обнаружения подобных признаков у больных, принимавших ЛС Бонефос, и у людей из исследований плацебо. Такие признаки развивались по истечении нескольктх суток или нескольких месяцев после старта лечения препаратом Бонефос.

Противопоказания

Ни одну из форм лекарства нельзя применять при:

• сверхчувствительности к клодронатам, другим бисфосфонатам и любым другим содержащимся в лекарстве компонентам;
• серьезной (терминальной) недостаточности работы почек;
• одновременной терапии прочими бисфосфонатами;
• лактации;
• лечении детей (ввиду отсутствия клинического прецедента);
• беременности.

Также противопоказаниями к употреблению капсул являются редкие генетические заболевания ( индивидуальная непереносимость моносахарида из группы гексоз, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция). Это обусловлено присутствием лактозы в компонентах пилюль.

Передозировка

При назначении Бонефоса в предельных дозах наблюдался скачок уровня   креатинина в плазме крови и затрудненная работа почек. Такие признаки не обнаруживались при употреблении большой дозы ЛС внутрь.

В случае потребления чрезмерной дозы рекомендуется выполнение симптоматического лечения. Требуется обеспечение пациенту неукоснительного питьевого режима с поступлением в организм значительного объема жидкости, а также осуществлять мониторинг содержания кальция в плазме крови и работы почек.

Особые указания

Поскольку элиминация клодронатов, в основном, происходит через почечные протоки, на срок проведения лечения Бонефосом® следует обеспечить пациенту поступление большого количества жидкости.

Это принципиально важно при терапии Бонефоса®  выполняемой в виде внутривенных инъекций, а также для пациентов с большим содержанием кальция и недостаточностью функции почек