Авастин

Авастин^® (бевацизумаб) - противоопухолевый препарат.

Авастин^® связывается с биологически деятельными факторами роста эндотелия сосуда (VEGF) и угнетает этот рост , это объясняется тем, что даный препарат являет собой гуманизированное рекомбинантное, гиперхимерное, моноклональное антитело.Этот препарат сдерживает связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, вследствие чего происходит снижение васкуляризации и угнетение роста опухоли.

Авастин^® содержит полностью человеческие основные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Препарат извлекают из клеток яичников китайского хомячка и получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии. Данный препарат имеет молекулярный вес около 149 тысяч дальтон и имеет 214 аминокислот.

Бевацизумаб подавляет метастатическое прогрессирование заболевания и снижает микрососудистую проницаемость при разных опухолях человека, такие как рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и предстательной железы.

Безопасность:

На канцерогенный и мутагенный потенциал препарат Авастин^® не выучен.

На исследованиях с животными наблюдалась эмбриотоксическое и тератогенноедействие.

Использование препарата Авастин^® у активно растущих животных с открытыми зонами роста совпадало с дисплазией хрящевой пластины.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® после в/в введения в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с разными большими опухолями.

Фармакокинетика препарата описывается двухкамерной моделью, как и других антител.

Авастин^® распределяется низким объемом в центральной камере (V_с), характеризуется низким клиренсом, длительное полувывидение (T_1/2), которое позволяет достичь поддержания нужнойтерапевтической концентрации препарата в плазме крови при введении 1 раз в 2-3 недели.

Распределение Авастина^® не имеет возрастных ограничений. Клиренс препарата у пациентов с низкимуровнем альбумина на 30% и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой если сравнивать с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение:

У женщин и мужчин V_с составляет 2.73 л и 3.28 л, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. При назначении с другими противоопухолевыми препаратами объем распределения в периферической камере (V_р) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин. При коректировании дозы у V_с на 20% больше, чем у женщин с учетом веса.

Метаболизм:

Такие же, как и характеристики природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF, это наблюдается после однократного в/в введение ¹²⁵I – бевацизумаба. Метаболизм и выведение идентичное к выведению эндогенного IgG, осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с новорожденными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) которое защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Выведение:

Фармакокинетика препарата в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0.220 л/сут у мужчин, после коррекции дозы с учетом массы тела на 17% больше, согласно двухкамерной модели T_1/2 и составляет – 20 дней. А для женщин 0.188 л/сут – 18 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

65 лет и больше

Фармакокинетика бевацизумаба не имеет возрастного ограничения.

От 2 до 16 лет

У детей и подростков имеются ограниченные данные фармакокинетики. Есть отсутствие разницы между V_d и клиренсом препарата у детей, юношества с большими опухолями.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Почки и печень не есть органами метаболизма и выведения бевацизумаба, поэтому безопасность и результативность не изучалась.

Метастатический колоректальный рак:

• вместе с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в роли первичной терапии с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в роли первичной терапии к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первичной терапии+интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени, злокачественая):

• вместе с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первичной терапии вместе с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
• вместе с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию препаратаили другими ингибиторами VEGF;
• вместе с паклитакселом, илитопотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Препарат Авастин^®подходиттолькодля в/в капельных инфузий, вводить препарат в/в струйно нельзя!

Не предназначен для интравитреального введения.

Несовместим с растворами декстрозы.

Препарат Авастин^® розводят в 0.9% растворе натрия хлорида с требуемым объемом. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл.

Первую дозу препарата вводят в/в капельно в течение 90 мин, если у пациента хорошая переносимость данного препарата, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если вторая капельница в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не разрешается снижать дозу препарата, чтобы избежать нежелательных явлений! Если есть необходимость лечение препаратом Авастин^® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования:

Метастатический колоректальный рак

В роле первичной терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

В роле вторичной терапии: пациенты, у которых заболевание прогресирует после первого лечения препаратом Авастин^® могутпродолжить лечение препаратом при условии изменения режима химиотерапии:

• при ухудшении заболевания после первичной терапии, включавшей препарат: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно;
• при росте заболевания после первичной терапии, не включавшей препарат: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Авастин^® принимают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Если заболевание прогрессирует или есть неприемлемая токсичность терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Препарат назначают к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов). Введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии, а если есть признаки прогрессирования заболевания или сильная токсичность терапию препаратом следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

• 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии+ к химиотерапии на основе цисплатина;
• 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии+ к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Если есть признаки прогрессирования заболевания или токсичность терапию Авастином^®следует приостановить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)

При первом диагностировании заболевания: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельной паузы введение препарата Авастин^® возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Следующее применения препарата Авастин продолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. Если есть признаки прогрессирования заболевания или неприемлемая токсичность терапию бевацизумабом следует прекратить.

При рецидиве: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. Если есть признаки прогрессирования заболевания или неприемлемая токсичность терапию препаратом следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

В качестве первичной терапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), следующее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. Курс лечения составляет 15 месяцев. Если есть признаки прогрессирования заболевания или неприемлемая токсичность терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

При рецидиве:

• чувствительном к препаратам платины - 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилинеприемлемаятоксичностьтерапию препаратом следует прекратить.
• резистентном к препаратам платины 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - т.е. в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

Если есть признаки прогрессирования заболевания или токсичность, лечение препаратом Авастин^® нужно прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Люди старше 65 лет коррекцию дозы не требуют.

Результативность препарата пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Результат препарата пациентов с печоночной недостаточностью не изучалась.

У детей и подростков безопасность и результативность препарата не установлены.

Применение. Обращение. Уничтожение препарата.

Необходимо осмотреть флакон на предмет механических включений и изменения цвета. Потом обеспечить стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно! Данный препарат не содержит противомикробного консерванта и если препарат не использовать сразу, то пользователь несет ответственность за условия хранения приготовленного раствора.

Приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, при условии, что препарат был разведен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Если препарат растворен в 0.9% растворе натрия хлорида и сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С, то он сохраняет химическую и физическую стабильность. Если препарат остается в флаконе не использованный, то его уничтожают, так как он не имеет консервантов.

Побочные реакции: перфорация ЖКТ, кровоизлияния, артериальная тромбоэмболия, легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого).

Наиболее часто у пациентов наблюдались: высокое АД, слабость организма, диарея, астения и боль в животе.

Высокое АД и развитие протеинурии, скорее всего, зависит от дозы препарата.

Степени тяжести побочных реакций по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.01%).

Побочные реакции распределяются на категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения и размещены в порядке снижения серьезности. Например, ладонно-подошвенный синдром наблюдается при терапии капецитабином и периферическая сенсорная невропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином. Однако также нельзя исключить усложнение состояния при лечении препаратом Авастин^®. При применении препарата в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином может повысится риск развития ладонно-подошвенного синдрома.

• Со стороны системы кроветворения: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (очень часто); анемия - часто.

• Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия (очень часто); инсульт, синкопе, сонливость (часто).

• Со стороны органа зрения: нарушение зрения, повышенное слезотечение (очень часто).

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД (очень часто); хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение (в т.ч. легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и опухоли) (часто).

• Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит (очень часто); тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия (часто).

• Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение (очень часто); перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника (в т.ч. обтурационная), боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. (часто)

• Со стороны репродуктивной системы: недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес и более (концентрация ФСГ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионическогого надотропина человека в сыворотке) (очень часто).

• Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи (очень часто); ладонно-подошвенный синдром (часто).

• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (очень часто); мышечная слабость, миалгия (часто).

• Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (очень часто); инфекция мочевыводящих путей (часто).

• Местные реакции: боли, в т.ч. в месте введения препарата (очень часто).

• Прочие: астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации (очень часто); летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация (часто).

• Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипокалиемия,