Алкеран

Фармакологическая активность

Фармакологическая активность — цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика

Ковалентно сцепляет углеродные промежуточные соединения, составленные  из двух бис−2-хлорэтильных групп, с 7 - Guа -азотом в ДНК. Благодаря возникновению поперечных сшивок в молекуле ДНК провоцирует блокаду деления клеток, и как следствие их гибель.

Фармакокинетика

При применении медикамента внутрь время первоначального возникновения L-фенилаланин мустарда в плазме находится в границах от 0 до 336 мин. Cmax составляет от 70 до 630 нг/мл. Завершающий T1/2 из плазмы — 90±57 мин. В течение суток в моче содержится 11% дозы.
При одноразовой, путём болюсной инъекции, инфузии Алкерана в дозировке 0,5–0,6 мг/кг, объединенные стартовый и завершающий T1/2 составляли, соответственно, 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин. После укола в плазме присутствовали моногидрокси- и дигидрокси-метаболиты мелфолана; их накопление достигало пикового числа приблизительно по истечении 60 и 105 мин, соответственно.

Показания

  
Множественная миелома, аденокарцинома яичников, карцинома молочной железы, истинная полицитемия, локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, нейробластома (у детей).

Противопоказания

Беременность.

Побочный эффект

Миелосупрессия (понижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в русле крови, малокровие), диспепсия (тошнота, рвотный рефлекс, понос), воспаления в полости рта, аллергическое высыпание, зуд, выпадение волос, превышение уратов в крови; нечасто: фиброзы в легком, гемолитическая анемия, у женщин (в климактерический период) — угнетение функции яичников.

Взаимодействие

Повышает риск нарушения работы почек у пациентов с трансплантацией костного мозга, принимающих циклоспорин для предотвращения ответа «трансплантат против хозяина». Следует недопускать одновременного использования с Acidum nalidixicum и циклоспорином. У детей несовместим (в/в) с Acidum nalidixicum (медикамент противобактериальной активности) — не исключено полное прекращение жизнедеятельности организма как следствие геморрагического энтероколита.

Метод применения и дозировка

Схема лечения и дозы. Внутрь, в/в, в/а. Алкеран имеют право назначать исключительно врачи, которые имеют опыт терапии злокачественных опухолей цитотоксическими лекарствами. При употреблении таблетку нельзя делить на части. Всасывание L-фенилаланин мустарда после приема внутрь может варьироваться. При необходимости дозу можно понемногу увеличивать до появления сигналов миелосупрессии, в целях достижения терапевтического содержания лекарства. Лекарственный состав Алкерана для инъекций назначается в перемежающемся   режиме как в виде монотерапии, так и в объединении с другими противоопухолевыми препаратами. В какие-то случаях, в терапевтический план   вспомогательно включается преднизолон. Более подробные алгоритмы лечения описаны во врачебной литературе.

Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в продолжении четырех суток, с перерывом между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м2 с интервалами 2–6 нед (при объединении с противоопухолевыми) или 0,4 мг/кг (16 мг/м2) однократно в 4 нед при монотерапии (повторную инъекцию выполняют при условии нормализации за этот период значений периферической крови). Высокодозное лечение —  единоразовая в/в инъекция от 100 до 200 мг/м2 (2,5–5,0 мг/кг). После использования лекарства в дозах, преувеличивающих 140 мг/м2, требуется пересадка аутогенного костного мозга. В ситуации почечной недостаточности дозу лекарства требуется понизить на 50%.

Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут, длительностью 5 дн., курс возобновляют каждые 4–8 нед., либо по мере возвращения функции костного мозга. В/в, при монотерапии — 1 мг/кг (приблизительно 40 мг/м2) с перерывами 4 нед. При комбинации с противоопухолевыми — 0,3–0,4 мг/кг (12–16 мг/м2) с перерывами 4–6 нед. 

Полицитемия истинная: внутрь - 6–10 мг/сут., длительностью 5–7 дней (первый этап лечения, направленный на уничтожения опухолевых клеток в костном мозге и крови.), далее — 2–4 мг/сут. Поддерживающее лечение — 2–6 мг 1 раз в неделю.

Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100–240 мг/м2 (иногда дозу вводят в 3 приема в продолжении 3 дней) как в порядке монотерапии, так и в сочетании с лучевым лечением и/или с другими противоопухолевыми препаратами, под защитой аутогенного костного мозга.

Злокачественная меланома: в/а, гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана используется в роли адъювантного лечения злокачественной меланомы на начальной стадии болезни, а также в роли паллиативной терапии на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по методу подведения и пропускания крови, кровезамещающих растворов и биологически активных соединений через сосудистую систему органов и тканей организма и по рекомендуемым дозам приведена во врачебных пособиях.

Саркома мягких тканей: в/а, гипертермическая регионарное введение препарата Алкерана используется при локализованной форме, часто в сочетании с хирургическим вмешательством, на всех стадиях заболевания. Кроме того допустимо применение в объединении с актиномицином Д. Подробная информация по методу подведения и пропускания крови, кровезамещающих растворов и биологически активных соединений через сосудистую систему органов и тканей организма и по рекомендуемым дозам приведена во врачебных пособиях.

Применение у детей: Лекарственный состав Алкерана в значительных дозах под защитой аутогенного костного мозга назначается детям с нейробластомой. Раствор в стандартных дозах разрешен только в исключительных случаях, поэтому информация по рекомендуемым дозам отсутствуют. 

Применение к людям старческого возраста: перед использованием лекарства в больших дозах необходимо удостовериться в общем нормальном самочувствии человека и соответственной работы внутренних органов.

Использование при почечной недостаточности: когда препарат Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м2), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется понизить стартовую дозу до 50%, а в дальнейшем подбирать ее в зависимости от степени подавления функции костного мозга. При высокодозном лечении (100–240 мг/м2) необходимость понижения дозы прямо пропорциональна степени нарушения работы почек, конечных терапевтических результатов и от того, выполняется ли инфузия аутогенных стволовых клеток костного мозга. Обычно, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) дозу раствора понижают до 50%. К тому же требуется вводить достаточный объем жидкости и выполнять форсированный диурез. Пациентам с более серьёзной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин) запрещено применение высоких доз Алкерана.

Инструкция приготовления раствора Алкерана для инъекций

Раствор приготавливается при температуре 22 - 23° непосредственно перед использованием (характеризуется малой стабильностью) путем перемешивания высушенного холодом порошка с растворителем, который прилагается к ампуле с Алкераном. В ампулу с лиофилизированным порошком необходимо присоединить 10 мл растворителя (единомоментно) и активно встряхивать до полного растворения. В образовавшемся растворе присутствует 5 мг сухого мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6,5. Полученный лекарственный состав нельзя хранить в холодильнике, поскольку может возникнуть осадок.

Порядок введения раствора Алкерана для инъекций

Раствор используется исключительно для в/в введения, если не возникает ситуация  при которой разрешено выполнение регионарной артериальной перфузии. При в/в использовании, раствор Алкерана рекомендуется вводить не спеша, на фоне мгновенной инфузии другого раствора. Раствор Алкерана рекомендуется разводить единственно 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, запрещается смешивать с растворами, с содержанием декстрозы. Лечебные свойства медикамента Алкеран для инъекций понижается при его последующем разведении в инвазионным растворе, и кроме того при температуре более 22-25° в помещении. При комнатной температуре (около 25 °C) время, в целом, от начала приготовления раствора Алкерана для инъекций до окончания его введения, не должно быть более чем 1,5 ч. В случае, когда в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана просматривается замутнение или разделение на кристаллы, его необходимо уничтожить. В момент инфузии, следует избегать процесса ошибочного попадания лекарственных составов внутрикожно и / или в подкожную клетчатку в зоне сосудистого доступа – "мимо вены". В ситуации отсутствия доступа к периферическим венам лекарство вводят в центральные вены. Предельные дозы Алкерана следует вводить в центральные русла крови. При применении лекарства для регионарной артериальной перфузии рекомендуется ознакомиться с тонкостями техники во врачебной литературе.

Меры предосторожности

С осмотрительностью прописывают пациентам, которые не так давно прошли курс лучевой и химиотерапии, с нарушением работы почек. Женщины с грудным вскармливанием прерывают кормление грудью. Терапия осуществляется под наблюдением за периферической кровью, и должна быть приостановлено на время при опасности слишком стремительного падения числа появляющихся в костном мозге клеток крови, и необратимом состоянии, при котором кроветворная задача костного мозга резко снижена. Обычно, после его отмены количество белых кровяных телец и кровяных пластинок продолжает какое-то время снижаться. У пациентов с серьезными и умеренными нарушениями работы почек, стартовая доза для в/в введения должна быть снижена на 50%, последующие дозы устанавливают, основываясь на ответе периферической крови. По причине вариабельной абсорбции, после приема внутрь дозировку следует повышать осторожно, до появления миелосупрессии, что говорит о достижении потенциальных лечебных концентраций.