5-фторурацил-эбеве

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Фторурацил - считается производным антиметаболита урацила , противоопухолевый (цитостатический) медикамент. Механизм действия основан на преобразовании лекарственного средства в тканях в активный фторуридинмонофосфат, который считается конкурентно-угнетающим фермента тимидилатсинтетазы, который берет участие в биосинтезе нуклеиновых кислот. Действующие вещество повреждаетбиосинтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, таким образом, вызываяформирование структурно несовершенной рибонуклеиновой кислоты, которая, в свою очередь, нарушаетразделение опухолевых клеток. Активные метаболиты находятся внутри клетки.

Максимальная эффективность действия отмечается в местеразрастание ткани организма путём размножения клеток делением. К ним относится: орган кроветворной системы, кожа, слизистая оболочка и др. Преимущества данного медикамента состоит в том, что он используется также и при раке ЖКТ.

Сравнительно высокотоксический, в большей степени нарушает главную задачу костного мозга и ЖКТ.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

После внутривенной инфузиилекарственное веществомоментальнометаболизируется и разноситсяпо новообразованным участкам, слизистой оболочке кишечника, костному мозгу, печени и другим тканям. 

С легкостьюпроходитсквозьГЭБ, поступая в спинномозговую жидкость и ткани мозга. Биотрансформируется, в большинстве случаев, в печени с формированием неактивных продуктов метаболизма. 

Период полувыведения действующего вещества зависит от дозы и составляет 10-20 минут. По истечению 3 часов после парентерального пути введения неизмененный медикамент в крови не находят. Примерно 20% лекарственного средства выводится почками в непреобразованномвидеза период шести часов (90% из этой части выводится в период одного часа) и 60-80% - через дыхательные пути в видеуглекислого газа, небольшая часть выводится с желчью.

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу;
• выраженноеуменьшение объема лейкоцитов, нейтропеническая лихорадка, уменьшение количества тромбоцитов;
• ингибированиекостно-мозгового кроветворения;
• активноеизлитие крови во внешнюю среду;
• поражение слизистой оболочки полости рта;
• образование язв в слизистой оболочкеЖКТ;
• заболевание толстого кишечника, характеризующееся воспалением и повышенным образованием бело-жёлтых бляшек, в совокупности представляющих из себя псевдомембрану на поверхности слизистой оболочки кишечника.;
• острая респираторная инфекция;
• печеночная и почечная недостаточность;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• дети маленького возраста.

Побочные действия

По информацииисследований всемирной организации здравоохранения вредные эффектыраспределены с соответствием того, как часто они развиваютсяв таком виде: очень часто, часто, нечасто, редко и очень редко. По существующей информации узнать,как часто они возникают, не представлялось возможным. 

Система крови к лимфатическая система

• очень часто: уменьшение содержания в крови лейкоцитов и тромбоцитов, нейтропеническая лихорадка, снижением количества тромбоцитов и лейкоцитов, малокровие.

• В значительной степениуменьшение объема лейкоцитов, как правило, отмечается на протяжении 10-15дней (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - 7-17днейтерапии.

Иммунная система

• очень часто: иммунодепрессия с повышением частоты формирования инфекционных заболеваний;
• редко: аллергия, анафилактический шок;
• частота неизвестна: процесс вторичной инфекции, сепсис.

Нарушения эндокринной системы

• частота неизвестна: увеличение Т4 и Т3 в плазме крови, без увеличения содержания свободного Т4 и тиреотропного гормона и без клинических симптомовсиндрома, обусловленного гиперфункцией щитовидной железы.

• очень часто: повышенное содержание мочевой кислоты.

• нечасто: непроизвольные колебательные движения глаз высокой частоты, головная боль, потеря равновесия, транзиторная ишемическая атака, сонливость, эйфория, воспалительное поражение участка зрительного (оптического) нерва;

•  очень редко: лейкоэнцефалопатия с симптомами как атаксия, расстройства речевой деятельности, ориентации; аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологически быстрой утомляемостью поперечнополосатых мышц;локальное отсутствие или расстройство уже сформировавшейся речи с нарушением восприятия речи при сохранении слуха, судороги, кома, инфаркт головного мозга.

Органы чувств

• нечасто: воспаление слизистых оболочек глаз, повышенное слезотечение из-засжатия протоков;группа разнообразных заболеваний глаз, сопровождающихся хроническим воспалением краев век и трудно поддающихся лечению; выворот века, неврит зрительного нерва, самоограничение подвижности глаза, нарушение зрения, изолированное поражение коры головного мозга в зрительной области (при высоких дозах).

Сердечно-сосудистая система

• очень часто: ишемические изменения на ЭКГ;

• часто: боли в области сердца;
  нечасто: нарушению частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения сердечной мышцы, снижение АД, кардиогенный шок, сердечная недостаточность;

• редко: нарушение кровообращения;ангиотрофоневроз с преимущественным поражением мелких концевых артерий и артериол;тромбоз с воспалением стенки вены и образованием тромба, закрывающего её просвет;
  очень редко: чувством дискомфорта за грудиной, остановка сердца.

• очень часто: носовое кровотечение, сужение просвета мелких бронхов и бронхиол, покашливание, одышка.

Пищеварительная система

• очень часто: уменьшение аппетита, воспаление и/или появление язвы на слизистой оболочкеЖКТ, понос, тошнота, рвота, потеря веса;
• нечасто: патологическое состояние организма, вызванное уменьшением количества воды в нём ниже физиологической нормы, сопровождающееся нарушениями метаболизма; кровотечение из ЖКТ, повреждение клеток печени, печеночная недостаточность;
• очень редко: воспаление желчного пузыря, некроз печени;
• частота неизвестна: ощущение дискомфорта или жжения за грудиной, изменение вкуса.

Мочеполовая система

• нечасто: нарушение функций почек, обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к отсутствию менструаций в течение 6 месяцев у женщины или патологическому состоянию, при котором в эякуляте отсутствуют сперматозоиды.

Дерматология

• Очень часто: атологическое выпадение волос, приводящее к их частичному или полному исчезновению в определённых областях головы или туловища (обратимая), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
• Нечасто: диффузное или очаговое отложение пигмента в коже, приводящее к потемнению окраски всей поверхности тела или отдельных участков кожного покрова, высырания; стойкое расширение мелких сосудов кожи;явление повышения чувствительности организма к действию ультрафиолетового или видимого излучений;

Прочее

• очень часто: гиперутомляемость, лихорадка, слабость;
• частота неизвестна: тромбоз с воспалением стенки вены и образованием тромба, закрывающего её просвет в месте введения.

Взаимодействие

Кальция фолинат повышает терапевтическое и токсическоедействиядействующего вещества. Расстройство желудка, временами с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление взаимодействия. Чаще всегоименно это осложнение с летальным исходом появлялось при использовании 600 мг/м²медикаментав/в болюсно 1 раз в неделю, совместно с кальциемфолинатом.

Использование медикамента вместе с другими цитостатиками и интерфероном-альфа вместе с тем может образовыватьсяувеличение, как антибластомногодействия, так и токсичностьмедикамента.
При использовании совместно с лучевым лечением фторурацил может усиливатькожную токсичность 1-й.
При длительном комбинированномиспользовании с митомициномвстречалосьобразования гемолитического уремического синдрома.
При комбинированном лечении совместно с другими средствами, которые ингибируют функцию костного мозга, необходима корректировка дозы медикамента.
в одно и то же время использованиефторурацила и антрациклинов может увеличивать кардиотоксическое действие последних. При совместномприменение с угнетающими фермента дигидропиримидиндегидрогиназы, отвечающего за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов,в значительной степениповышает токсичность препарата.
По этой причинепромежуток между использованиемфторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен быть не меньше 4 недель.

В одно и то же время использование фенитоина и фторурацила, увеличивается плазменная концентрация фенитоина, что приведет к проявлению симптомов интоксикации.
Медикаментнедопустимопредписывать после и вместе с лечение маминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлозепид, Антабус, гризеофульвин и Изониазид-Дарница могут увеличивать активность действующего вещества.
Данный медикамент может понижатьответ иммунной системы на вакцину. Использование живых вакцин в течениитерапиифторурацилом может привести к увеличению репликации вируса.

Левамизол может увеличиватьгепатстоксичностьмедикамента.
Существуетинформацияоуменьшениипериода свертывания крови по Квику при совместномиспользованииварфарина и действующего вещества, а также вместе с левамизолом.

Противопротозойный и противомикробный, блокаторы Н2гистаминовых рецепторов и гипоксантин могут увеличивать объеммедикамента в плазме крови, тем самым увеличивая его токсическое действие.

Тиазидные диуретики могут увеличиватьмиелотоксичностьпрепарата.
В одно и то же время использованиеданного медикамента, кальция фолината и винорельбина вероятнообразование воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ, включительно с летальным исходом.
У больных с раком молочной железы, которые получают совместное лечение с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифенповышают риск образования тромбоэмболических осложнений.

При использованиимедикаментавероятны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея;воспалительное заболевание полости рта, сопровождающееся очаговой деструкцией слизистой оболочки и кровотечение в ЖКТ;подавление функции костного мозга (уменьшение количества тромбоцитов и лейкоцитов).

Терапия симптоматическая. Специфический антидот к действующему веществунезнаком. Есть возможностьиспользования трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальноголечения, следуетнаблюдать и изменять водно-электролитный баланс. Наблюдение по общему анализу крови следуетосуществлятьсистематически в течении четырёх недель после передозировки медикаментом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данный медикамент относят к лекарственным средствам категории D.
Исследований, которые контролируют, по использованиипрепарата у беременных женщин нет, тем не менее, в соответствии с биологическими эффектами и ядовитымиособенностямипрепарата, есть возможностьсделать вывод, что при предписании беременным препарат может оказывать повреждающийэффект на ребенка. В эксперименте поспособности к репродукции на животных, при предписании лекарственного средстванаблюдалось повышениеслучаев с выкидышами и тератогенныйэффект.

В течениибеременности предписыватьданный медикаментзапрещается. В том случае, когдалекарственный препарат предписывают во время плодоношения или если беременность возникает у больной, уже принимающей этот лекарственный препарат, ее необходимоинформировать о возможной угрозе для ребенка.
На данный момент неизвестно, вырабатывается ли медикамент и егопродукты с грудным молоком. На том основании, что в грудное молоко попадает большинство медикаментов, в том числе из-за вероятности тяжелых побочных эффектову младенцев, предписаниеданного препарата кормящей матери рекомендуется избегать, либона период терапиинеобходимоостановить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Доза и лечениеназначаетсякаждому больному отдельно в зависимости от состояния больного и тяжести рака. Начинать терапиюследует в больнице и под наблюдением своего врача.
Лекарственное средство вводят внутривенно струйно то ли путем медленной инфузии, то есть парентеральным путем.
Суточная доза медикаментане можетбыть выше 1 грамма.
Ниже представлены рекомендации по назначению дозировки:

• 500 мг/м²либо 12-13,5 мг/кг каждый день на протяжении 3-5 дней, с промежутком - 4 недели;
• 600 мг/м² или 15 мг/кг 1 раз в неделю, 6-10 доз;
• 600 мг/м² в 1 и 8 дни в/ввместе с другими цитостатиками;
• 1 г/м² /сутки в/в капельно в виде постоянной инфузии на протяжении 96-120 часов.

При использовании в комбинации с кальция фолинатом дозу фторурацилачаще всегопонижают на 25-30%. 

Применение

Использование при терапии только одного лекарственного препаратаили совместно с другими противоопухолевымисредствами при новообразовании в ЖКТ, железах, пищеводе, при первичном раке печени, раке половых органов, мочевого пузыря, злокачественных новообразований головы и шеи,раке надпочечников, вульвы.

Форма выпуска

Особые указания

Лечение данным медикаментом должно проводиться под наблюдением своего врача-онколога, который имеет опыт использование антиметаболитов. Если брать во внимание риск образования тяжелых токсических последствий, кроме всего прочего с летальным исходом, врачу следуетсообщить в мельчайших деталяхбольному о возможности развития риска и объяснить, каких мер безопасности ему следует придерживаться. Приниматься за терапиюнеобходимо в больничных условиях.
Перед использованиемданного медикамента в случае формирования осадка под влиянием низких температур раствор необходиморазогреть до 60 °С, энергично встряхивая, и потом охладить до 25°С. Если осадок не растворился, лекарственное средствоследуетликвидировать с учетом нормативных актов про ликвидацию опасных отходов. При нормально подобранном лечении биопрепаратомчаще всегопрослеживаетсяснижение объема лейкоцитов. Минимальный объем лейкоцитов, как правило, образуетсяна протяжении 7-14 дней первого курса лечения, но в отдельных случаях этот минимум случается и через 20 дней, возвращающийся ближе к норме к 30 дню лечения. В процессе леченияданным медикаментом следует не реже 1 раза в неделю делатьобщий анализ крови.
При проявлениипоражения слизистой оболочки полости рта, диареи, кровотечения из ЖКТ, терапию даннымсредствомследуетостановить до исчезновения этих симптомов. Придиареи легкой степени,вероятно,в меруиспользованиевсего лишьпротиводиарейныхпрепаратов.
При значительной потери веса, угнетение функций костного мозга, почечной и печеночной недостаточности, в раннее послеоперационноевремя (до 30 дней) после оперативноговмешательства первичные дозы должны быть понижены на 1/3 или 1/2.
Необходимоследовать спредельной осторожностью при использовании у больных, подвергающихся действию больших доз радиации на часть малого таза.

На том основании, что при совместномиспользовании с угнетающими фермента дигидропиримидиндегидрогиназыв значительной мереповышается токсичность вещества медикамента, нуженпромежуток перед приемом медикамента для возобновления активности внутренних и фторированных пиримидинов, минимум 4 недели.
При использованиимедикаментавероятно проявление симптомовкардиотоксичности. Необходимо проявлять осторожность при терапиибольных, которые испытывают боль в груди во время курсов лечения, или больных с болезнями сердца в истории болезни.
До и вовремя лечениямедикаментом рекомендуется:

• ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта и глотки;
• делать общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови перед каждым использованиемлекарственного средства;
• проводить корректировку водно-электролитного баланса;
• следить за функциональностью печени (активность «печеночных» ферментов).

В одно и то же время использованиемедикамента и препарата, вызывающего свёртывание крови,следуетвнимательно контролировать свертываемость крови.
В течении использованиямедикаментазапрещеноиспользовать живые вакцины, а также необходимовоздерживатьсявзаимодействия с людьми, которымнедавно была сделанавакцина против полиомиелита.
Мужчинам и женщинам детородного возраста в течении приема медикамента и по крайней мере в период 3 месяцев после необходимоиспользоватькачественные методы защиты от возможности забеременеть.
На том основании, что медикаментможет вызывать мутацию и онкогенные вещества, подготавливать лекарственное средствонеобходимо в местах, позволяющих в максимальной степени предохранить лекарства от попадания в них микроорганизмов.Выполнять эту работу должен квалифицированныйчеловек. Следует принимать все меры для предупреждения попадания жидкости накожные участки и слизистые оболочки, к примеру,использовать защитную одежду. Если же препарат попал на кожу или слизистые оболочки следуетстарательно и внимательноочистить мылом и водой, а также следует промыть область водой. Беременномумедперсоналузапрещено выполнять различные работы с этим действующим веществом.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Список А.

Сохранять в защищенном от солнечных лучей месте, при температуре не выше 25 °С.
В недоступном для детей месте.