Вектибикс

Действующее вещество:

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
• C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
• C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость, может содержать аморфные белковые полупрозрачные или белые частицы (по 5, 10 или 20 мл во флаконах, 1 флакон в контурной ячейковой упаковке, 1 упаковка в картонной пачке).

Активное вещество: панитумумаб, в 1 мл раствора – 20 мг.

Вспомогательные компоненты: вода для инъекций, уксусная кислота ледяная, натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат.

Описание лекарственной формы

Прозрачная, бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Фармакологическое действие

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР).

Фармакодинамика

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам ЭФР человека. Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфатсвязывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в т.ч. и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью 2 различных методов иммуноанализа (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор — позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшегося по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (<1%) и 16 из 635 пациентов (2,5%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

Применение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Фармакокинетика

При назначении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии AUC возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а Cl препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях Cmax (± стандартное отклонение) и Cmin (213±59) и (39±14) мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-t и Cl были равны (1306±374) мкг/мл·сут и (4,9±1,4) мл/кг/сут соответственно. Т1/2 препарата составил приблизительно 7,5 сут (разброс — от 3,6 до 10,9 сут).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов (преимущественно в возрасте 21–88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и экспрессия рецепторов эпителиального роста (ЭФР) клетками опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Показания к применению

- монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан-содержащими режимами.

Противопоказания

• интерстициальный пневмонит, фиброз легких;
• беременность и кормление грудью;
• возраст до 18 лет;
• указания в анамнезе на развитие угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к любому компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 3 мес после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Способ применения и дозировка

Вектибикс вводят с помощью инфузионного насоса внутривенно в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Продолжительность инфузии – примерно 60 минут, при назначении доз выше 1000 мг – 90 минут.

Перед введением концентрат разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида с использованием асептической техники разведения. Не следует сильно взбалтывать и встряхивать флакон с раствором. Препарат не следует вводить, если он изменил цвет.

Далее из флакона забирают необходимое количество Вектибикса для получения дозы 6 мг/кг и растворяют его в объеме 100 мл. Конечная концентрация панитумумаба не должна превышать 10 мг/мл. Если назначается доза более 1000 мг, ее следует растворять в 150 мл раствора натрия хлорида 0,9%. Полученный раствор следует перемешать, осторожно переворачивая флакон, но не встряхивая.

До и после введения препарата необходимо промывать инфузионную систему, чтобы не допустить смешивания панитумумаба с другими лекарственными средствами или растворами.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг 1 раз в 2 недели.

При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (1 или 2 степени) нужно уменьшить скорость инфузии вдвое, при выраженных симптомах (3 или 4 степени) – прекратить введение.

В случае развития дерматологических реакций 3 степени тяжести и выше (в соответствии с классификацией NCI-CTC/CTCAE) или реакции, расцениваемой пациентом как «непереносимая», следует временно приостановить лечение, пока выраженность реакции не достигнет хотя бы 2 степени тяжести. После этого введение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от исходной. Если реакции не возникают вновь, тогда дозу постепенно (на 25%) увеличивают до достижения рекомендованной.

Если же после пропуска 1-2 доз Вектибикса, либо при рецидиве или возникновении непереносимой реакции при применении дозы, составляющей 50% от исходной, выраженность реакций не снижается хотя бы до 2 степени тяжести, препарат полностью отменяют.

Побочные действия

При применении Вектибикса в качестве монопрепарата чаще всего (в 93% случаев) возникают дерматологические реакции. Обычно они выражены легко или умеренно и только в 12% случаев носят тяжелый характер.

Частыми нежелательными эффектами, которые возникают более чем у 20% больных, являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота), патологии кожи и подкожной ткани (зуд, эритема, сыпь, акнеиформный дерматит), паронихия, повышенная утомляемость.

Классификация побочных эффектов представлена в соответствии со следующей градацией частоты их развития: очень часто – ≥1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, редко – от ≥ 1/1000 до < 1/100, очень редко – от ≥ 1/10 000 до < 1/1000.

Возможные побочные эффекты:

• инфекции и инвазии: очень часто – паронихия (обычно сопровождается припухлостью боковых ногтевых валиков пальцев рук и ног); часто – инфекция век, глазная инфекция, пустулезная сыпь, целлюлит;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, одышка; часто – носовые кровотечения, сухость слизистой оболочки носа, эмболия легочной артерии; редко – бронхоспазм;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение;
• со стороны органа зрения: часто – гиперемия глазного яблока, повышенное слезотечение, зуд глаз, раздражение век, сухость и раздражение глаз, усиление роста ресниц, конъюнктивит;
• метаболические нарушения: часто – гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, дегидратация;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – боль в животе, тошнота, стоматит, диарея (при тяжелой диарее возможно обезвоживание и развитие острой почечной недостаточности), запор, рвота; часто – сухость слизистой ротовой полости;
• со стороны кожных покровов: очень часто – сухость и шелушение кожи, угревая и угревидная сыпь, кожные трещины, эксфолиативная сыпь, акнеформный дерматит, кожный зуд, эритема; часто – зудящая сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, чесотка, кожные язвы, гипертрихоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис); очень редко – ангионевротический отек; вследствие тяжелых дерматологических реакций возможно развитие инфекционных осложнений, таких как местные абсцессы (требующие хирургического вмешательства и дренирования), целлюлит, сепсис (в отдельных случаях с летальным исходом);
• инфузионные реакции (обычно развиваются в течение 24 часов после инфузии): боль в животе и спине, боль в грудной клетке, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции, приливы крови, рвота, пирексия, гипотензия или гипертензия, одышка, тахикардия, озноб, цианоз, остановка сердца;
• прочие: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость; часто – воспаление слизистой ротовой полости, гиперчувствительность, озноб, ощущение дискомфорта в груди, тахикардия; редко – приливы крови к лицу, цианоз, гипотензия или гипертензия, анафилактические реакции.

Наиболее серьезными побочными эффектами при применении Вектибикса в виде монопрепарата или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами являются: инфузионные реакции, гипомагниемия, тяжелая дерматологическая токсичность, осложненная инфекцией, эмболия легочной артерии, смерть вследствие сепсиса.

Побочные эффекты, требующие отмены Вектибикса: инфузионные реакции, тяжелая кожная токсичность, паронихия.

Передозировка

При передозировке могут наблюдаться:

• токсичность со стороны кожи;
• диарея;
• обезвоживание;
• слабость.

Особые указания

Лечение Вектибиксом должно производиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

Не рекомендуется струйное и болюсное введение раствора.

Определение экспрессии немутантного KRAS должно осуществляться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики.

Во время терапии, особенно в случае развития дерматологических реакций или кожной сыпи, рекомендуется использовать солнцезащитный крем и носить головной убор, т. к. солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций.

При появлении или ухудшении легочных симптомов лечение следует приостановить, а наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучить. При выявлении инфильтратов в легочной ткани или пневмонита необходимо отменить Вектибикс и назначить соответствующее лечение.

Периодически необходимо мониторировать состояние пациента на предмет развития гипомагниемии и гипокальциемии: раз в 2 недели в период лечения и в течение 8 недель после его окончания. В некоторых случаях может потребоваться дополнительный прием препаратов магния. Также рекомендуется поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.

Пациентам, соблюдающим диету со сниженным потреблением натрия, во время терапии нужно контролировать количество натрия в рационе, поскольку препарат содержит 0,15 ммоль натрия, что соответствует 3,45 мг в 1 мл концентрата.

Специальные исследования по поводу влияния Вектибикса на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны органа зрения, снижения скорости реакции и способности к концентрации внимания следует воздержаться от деятельности с потенциально опасными последствиями.

Взаимодействие

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата с режимами химиотерапии на основе иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) (режим ИФЛ) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности.

Препарат не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР (метастатический колоректальный рак) с опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточненного статуса KRAS опухоли. В ходе клинического исследования у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.

Частичные аналоги

Аналог (% схожести)

Ремоваб (35%)

Опдиво (33%)

Цетуксимаб (33%)

Условия хранения

Срок годности 2 года.

Температура хранения должна быть от 2 °С до 8 °С. Температурные отклонения могут изменить свойства препарата, поэтому его следует хранить всегда в оригинальной упаковке.

приготовления раствора для инфузий.